基于《內經》探討“病在心”的晝夜節律※

萬香慧 韓宇博 樊德慧 張丹丹 劉 莉△

(1.黑龍江中醫藥大學2019級碩士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院心血管一科，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學2019級博士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040；4.黑龍江中醫藥大學2020級博士研究生，黑龍江 哈爾濱 150040)

目前，我國心血管病的患病率呈逐年上升趨勢，且死亡率位居首位，給患者和社會帶來越來越重的經濟負擔[1]。時間因素在心血管病的發生、發展、轉歸和治療中的作用被愈加重視。我們通過查閱中醫經典古籍及時間醫學相關文獻發現，早在《內經》中就有關于時間醫學的大量論述，對于“病在心”，更是從四時節律、日節律等角度，說明心病的發病時間特點[2]。同時，現代醫學也發現地球上幾乎所有的生命都有晝夜節律機制，其中關于心血管病的晝夜節律得到了廣泛研究，并且在心臟和血管系統的所有細胞類型中都發現了晝夜節律鐘[3]，晝夜節律鐘不僅主導了心血管生理學和病理生理學變化的節律，而且可能是疾病預防和治療的重要靶點。因此，基于《內經》和現代醫學探討心血管病的晝夜節律，有助于更全面地理解心血管病的發病特點，為心血管病的預防和治療提供新的思路。

1 基于《內經》探討心病發病的時間規律

1.1 晝夜節律中的陰陽消長與營衛運行規律 《內經》基于“天人相應”理論，認為“人與天地相參也，與日月相應也”(《靈樞·歲露論》)，形成了順應外界自然環境的周期節律。《素問·金匱真言論》將一日分為不同的時間段，詳細論述了一日之內天之陰陽的陰陽消長的晝夜節律，把晝夜先一分為二，平旦至黃昏，即白晝，屬于陽；合夜至平旦，即夜晚，屬于陰。陰陽之中又有陰陽，平旦至日中，太陽初升至日中陽氣最旺之時，為陽中之陽；從正午時分到太陽落山，為陽中之陰也；合夜至雞鳴，時正沉晦，為陰中之陰；雞鳴至平旦，時已近曉，為陰中之陽。而人之陰陽也會順應天之陰陽的晝夜晨昏變化特點，形成與外界相一致的晝夜節律，如《靈樞·營衛生會》從營衛二氣運行的角度論述了人體陰陽的晝夜變化：夜半之時，陰氣最盛，為重陰；夜半之后，陰氣開始衰減，至平旦，衛氣結束在陰經的循行，始行于陽經；日中，陽氣最盛，為重陽；日西而陽氣逐漸衰退；夜晚，衛氣在陽經的循行結束，開始在陰經循行；故至于夜半之時，陰陽二氣大會于陰分，此乃陰氣最盛之時，曰合陰，人們在此時臥而休息。營衛之行，同于天地運行，故天地有晝夜晨昏變化，人亦有陰陽變化之晝夜節律。

1.2 “病在心”的晝夜節律特點 《靈樞·順氣一日分為四時》言“夫百病者，多以旦慧晝安，夕加夜甚”“一日分為四時，朝則為春，日中為夏，日入為秋，夜半為冬”。人氣者，衛氣也，陽氣也，其氣始生于朝；病氣者，邪氣也，邪氣不能敵人衛氣，故“旦慧”；平旦至日中，衛氣漸長尤能抗邪，故“晝安”；夕則衛氣逐漸衰減，抗邪能力減弱，故加重；夜半則衛行于陰，邪氣獨居于身，故身不能支，而病甚。心病的發生和轉歸也遵循這樣的節律，如《素問·臟氣法時論》所言“心病者，日中慧，夜半甚，平旦靜”。Bulluck H等[4]報告了首次經皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者的一個亞組，通過冠狀動脈造影評估急性心肌梗死范圍的晝夜變化，最大的心肌梗死范圍出現在0:00—1:00(子時)，而最小的心肌梗死范圍出現在12:00—13:00(午時)。陳英等[5]發現，冠心病心律失常在23:00—1:00(子時)高發,9:00—11:00(巳時)則為低谷。并非所有的疾病都遵循這個規律，也有部分疾病是由于“臟獨主其病者”，而出現“不應四時之氣”的表現，此時病情的轉歸會依據臟腑生克制化理論，在臟氣之所不勝時加重，在“其所勝時者起也”,如心病逢壬癸日、亥子時會加重，心屬火，壬癸、亥子皆屬于水，水克火，故病情加重；若臟氣能勝時之氣，如心氣能勝夕金，故至旦慧且安也。治療時，應注意順其時，如心病不能勝夜水，則補心而瀉腎水，“病可與期”。

病在心還會因季節不同而多發于特定的時辰，《素問·標本病傳論》言五臟相克之死期：“夫病傳者，心病，先心痛……三日不已死，冬夜半，夏日中。”心為火臟，冬之夜半者，水勝而火滅也。夏之日中者，亢極而自焚矣。潘曉彥等[6]發現，冠心病患者在夏季12:52左右(午時)死亡率高，冬季0:32左右(子時)死亡率高,該結果與“冬夜半，夏日中”相符，可見心血管病冬季易在子時惡化，夏季易在午時惡化。

1.3 因時治療 在治療心病時，要“順天之時”順應外界陰陽、氣候的變化，“合人形以法四時五行而治”(《素問·臟氣法時論》)。結合人體氣血流注、陰陽盛衰消長，依據五行生克制化理論來治療疾病，則“病可與期”。對于針灸治療要遵從“法天則地，合以天光”的治則，指出“必候日月星辰，四時八正之氣，氣定乃刺之”(《素問·八正神明論》)。隨著對“病在心”的晝夜節律不斷深入的研究，中醫時間治療學也取得了很好的成果，如臨床已有研究證明在常規治療的基礎上結合子午流注法有更好的臨床療效，王少鋒[7]、張賀等[8]分別從子午流注納甲法、子午流注納子法的角度證明了子午流注在冠心病治療中的作用，而子午流注是中醫時間醫學在臨床的一個典型代表。此外還有研究發現，很多疾病的發病具有時間規律，并將辨證論治與因時治療相結合，如心悸發生在12：00左右，即午時，多為心火旺盛，治以降心火為主；心悸出現在酉時(17：00—19：00)，多因腎陰不足，無以上濟心火，治以滋腎陰為主[9]。

對于個人，要做到“法于陰陽”，根據自然界陰陽的消長變化，調整自己的作息規律，盡量遵循日出而作，日落而息，減少熬夜；順從四時陰陽，合理安排飲食結構，如春夏養陽，食用溫熱食物，秋冬養陰，適當食用滋陰補品，使人體陰陽順應天地陰陽的消長，還要飲食有節，過食肥甘厚味常會引起肥胖、高血壓、糖尿病等心血管病危險因素上升。同時適當鍛煉身體，增強衛外之力。此外，還要時刻關注天氣變化，使“虛邪賊風，避之有時”(《素問·上古天真論》)，尤其是心臟病患者，更是要注意防寒保暖，但不可過于保暖，要“禁溫食熱衣”(《素問·臟氣法時論》)。

2 現代時間醫學關于晝夜節律的認識

2.1 晝夜節律的定義 晝夜節律是一種生物節律，周期約為24 h，現已發現地球上幾乎所有的生物都有晝夜節律機制，并且闡明了人和其他哺乳動物晝夜節律的分子機制[10]。晝夜節律由晝夜節律鐘(也叫“生物鐘”)調節，晝夜節律鐘由中央生物鐘(由位于下丘腦視交叉上核的大約20 000個神經元組成)和外周生物鐘(幾乎在每個組織中都可以找到)組成。中央生物鐘通過自主神經肽、內分泌和其他介質協調細胞、組織、器官和系統的外周生物鐘，外周生物鐘除了對中央生物鐘信號作出反應，還對組織特異性同步器(如飲食和活動)作出反應[11-12]。在心血管系統的所有細胞類型中(包括心肌細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞和內皮細胞)都發現了晝夜節律鐘[13]。心率、血壓和內皮功能等生理參數均表現出晝夜節律性[14]。

2.2 晝夜節律紊亂 晝夜節律紊亂主要是外部環境與內部生物鐘不同步造成的[3]。Martino T A等[15]在嚙齒動物實驗中，通過改造生物鐘基因表達，使其晝夜節律由24 h變為22 h，結果發現安置在正常的24 h明暗環境下的動物，會導致心肌病、廣泛的心臟纖維化和嚴重的心臟收縮功能受損；若將這些動物重新安置在22 h明暗環境中，待其作息恢復到與22 h明暗環境同步時，未再觀察到心臟功能障礙，可知生物鐘基因表達的改變是導致晝夜節律紊亂的一個原因。該團隊進一步研究發現，通過改變外部環境，即將由于心肌后負荷增大而致心肌肥大的嚙齒動物置于20 h明暗環境中，與放置于24 h明暗環境中相比，心肌出現更嚴重的病理表現，且出現血壓升高、心肌收縮力下降[16]。可見，無論是通過改變基因還是改變外部環境，只要與生物鐘不同步，就會出現心臟結構或功能的改變。

在臨床中，睡眠障礙患者、倒時差、輪班工作的人群，常常在夜晚不能入睡，白晝時休息，外部光照環境與體內生物鐘不同步，出現晝夜節律紊亂，與規律作息的人相比，患高血壓、代謝綜合征等心血管危險因素和冠心病、心律失常、心肌梗死、心力衰竭等心血管病的風險增加，甚至與心血管病死亡率的風險增加相關[17-19]。重癥監護室中的危重患者經常暴露于恒定的晝夜節律輸入信號，如胃腸外營養、恒定的光照，以及由于臥床休息或鎮靜而導致的活動或社交活動無節律,也會導致血壓、心律及核心溫度、激素分泌和活動的節律被破壞[20]。總之，晝夜節律紊亂會導致心血管危險因素及心血管病的發生、加重、惡化，甚至導致患者死亡。

2.3 晝夜節律紊亂的治療策略 針對晝夜節律紊亂的患者，治療的策略一是在一天中風險最高的時候降低這些風險，二是將晝夜節律的相位和幅度恢復到正常水平。例如，夜間高血壓更易導致心血管病[21-22]，因此睡前服用降壓藥物，不僅可以降低夜間血壓，而且可以改善心血管不良結局[23]；睡前服用阿司匹林可以降低晨起血小板活性[24]，從而減少心血管事件的發生。Germaine C等[25]認為，即使血壓水平沒達到中度高血壓，但超過晝夜節律幅度的閾值也會增加心血管疾病的風險。因此，將晝夜節律恢復到正常水平可以降低心血管病風險。此外，考慮個體差異同樣重要，不同個體的晝夜節律模式不盡相同，依據個體化的晝夜節律模式對每日給藥時間的簡單調整可能足以治療和預防進一步的心血管異常。在未來，最佳的治療策略很可能包括個體晝夜節律模式以及藥物治療的頻率和時間。現代研究已發現，各種藥物的藥代動力學和藥效學具有晝夜節律性，晝夜節律紊亂會影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄，進而影響藥物的濃度和藥效[26]。而且選擇一天中不同的時間或階段(如血壓高峰或癥狀嚴重階段)來進行一些醫療程序也可能對患者有益[27]。在臨床中，既要通過選擇治療時間來達到最大化的預期效果和(或)最小化的不良影響，也需要盡量避免在日常生活和治療疾病過程中造成晝夜節律紊亂，還要因人而異，采取針對性的個體化治療措施。

3 小結

盡管“病在心”的晝夜節律研究已取得了一定成果，但目前關于“心病”晝夜節律的研究，缺乏與因人制宜、因地制宜、辨證論治相結合，應該綜合考慮，用更加規范的循證醫學來研究發病特點，結合現代醫學關于生物節律的研究成果，依據五行生克制化理論來辨證論治，因時而治。同時，在因時施治時，要注意時間因素固然重要，但這只是治療疾病需考慮的一個因素，并不是唯一因素，切忌盲目夸大其作用，在臨床與科研中，既要“時不可違”，又要在必要時“舍時從證”。而現代醫學對晝夜節律的研究，可以借鑒中醫學的思想理論，既可以為現代醫學的研究提供新思路，又可以驗證中醫時間醫學的科學性，二者相互借鑒，互相補充，有望改善心血管病患者的治愈率和生存率。