卡瑞利珠單抗致反應性皮膚毛細血管增生癥的中西醫研究進展※

于 夢 楊玉營 陳子穎 郭紫云 陳立偉

(天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科、國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300193)

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的一種人源化抗程序性死亡受體1(PD-1)單克隆抗體，其作為免疫檢查點抑制劑(ICIs)這一新型抗腫瘤藥物，臨床主要應用于治療經典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌、晚期肝細胞癌、晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤，并以療效好、安全性高的優點得到廣泛認可[1]。隨著研究不斷地深入，卡瑞利珠單抗應用范圍在逐漸擴大的同時，伴隨發生的相關不良事件也逐漸增多，以反應性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)、轉氨酶升高、貧血、血清膽紅素升高、白細胞計數減少、甲狀腺功能減退較常見，其中又以卡瑞利珠單抗導致的RCCEP最受關注[2]。我們現對近年來卡瑞利珠單抗致RCCEP的中西醫研究進展綜述如下。

1 RCCEP概述

1.1 臨床表現 RCCEP以真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生為其病理特征，臨床表現大多為“紅痣型”“珍珠型”“桑椹型”“斑片型”“瘤樣型”5種類型，大的瘤樣病變與血管瘤類似，但其多為卡瑞利珠單抗的應激性免疫反應。RCCEP絕大多數發生在體表皮膚，以軀干和面部多見，少數可見于口腔黏膜、鼻腔黏膜及眼瞼結膜。RCCEP初始多表現為體表鮮紅色點狀物，直徑≤2 mm，隨著卡瑞利珠單抗用藥次數增加，病變范圍可逐漸增大增多，多為結節狀，也有斑片狀，顏色鮮紅或黯紅，部分可能由于摩擦發生出血，有的可并發感染。大約在首次用藥3～4個月后，病變范圍便不再增大，部分逐漸開始自發性發生皺縮，變干燥，顏色變黑，有的形成帶蒂的結節，可自行脫落，并且不留下明顯瘢痕。部分RCCEP患者在卡瑞利珠單抗用藥期間可自行消退，也可能在用藥期間持續存在，但在停藥1～2個月后可自行萎縮、消退或壞死脫落[3]。《中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》中將RCCEP分為3級：G1，單個或多個結節，最大徑≤10 mm，伴或不伴破潰出血；G2，單個或多個結節，最大徑>10 mm，伴或不伴有破潰出血；G3，呈泛發性，可并發感染，可能需要住院治療[4]。根據現有報道顯示，RCCEP多為G1、G2級，G1級約占80%以上，多數可控，但部分腫瘤患者因凝血功能低下，隨時可能存在破潰出血狀況，而影響患者生活質量，誘發感染，甚至引發大出血威脅患者生命。

1.2 發病率 RCCEP的發生與卡瑞利珠單抗的應用有關，是一種常見的免疫相關性不良反應，早在卡瑞利珠單抗應用初期，研究人員便發現了RCCEP的高發生率，但整體仍在可控范圍內。Chen X等[5]在卡瑞利珠單抗的Ⅰ期臨床研究背景下，系統招募了2016-04-27—2017-06-08期間應用卡瑞利珠單抗治療的98例晚期實體瘤患者，前瞻性觀察研究并結合后期隨訪，側重于觀察RCCEP的出現情況，患者在用藥期間每2周接受1次全身皮膚檢查并記錄RCCEP的發病過程。結果顯示，RCCEP的發生率為85.7%，大多為G1級不良事件，生長周期分為增殖期、平臺期和消退期3期，發作時間為劑量依賴性，停藥后大多可自行消退。大多數RCCEP皮損發生在皮膚，少見于發生在口腔組織。Yu Q等[6]報道1例肺癌患者在接受卡瑞利珠單抗治療后，在其下頜骨的舌面上觀察到延伸至犬齒牙齦的腫塊，后采取局部對癥治療，包括口腔衛生指導、反復局部應用抗生素糊劑(四環素)、手術去除牙齦和牙周支持治療、機械刷牙和0.12%洗必泰沖洗，并在局部麻醉下使用半導體激光完全切除下前牙周圍的舌側病變，將切除的組織送去病理學檢查，證實為毛細血管瘤，后建議在使用卡瑞利珠單抗治療腫瘤之前和期間進行定期的口腔檢查。

2 卡瑞利珠單抗致RCCEP發病機制

大量臨床觀察發現，RCCEP常見于應用卡瑞利珠單抗治療后發生，但并非其獨有，在其他ICIs類藥和血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)抗體的應用中也觀察到了RCCEP的發生[7]。目前，卡瑞利珠單抗導致RCCEP的發病機制尚未完全明確，但根據相關研究報道顯示，RCCEP的發生可能與免疫機制和血管生成機制相關。

2.1 免疫機制 卡瑞利珠單抗的作用機制在于阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，重新激活T淋巴細胞，恢復T淋巴細胞的腫瘤殺傷作用，但免疫應答的重新激活，可導致活性增強的T淋巴細胞釋放大量細胞因子，從而可能導致破壞體內的動態平衡，最終表現為血管內皮生長因子(VEGF)的上調[8]。通過對RCCEP組織進行免疫細胞浸潤染色活檢，顯示局部有大量的CD4+T淋巴細胞，且分布在毛細血管周圍，并且伴隨輔助型T淋巴細胞2(Th2)細胞因子白細胞介素4(IL-4)的高表達。Wang F等[9]認為，IL-4可以協同粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，促進皮膚內M0型巨噬細胞向M2型分化擴增，誘導M2巨噬細胞(CD163+)的分化并聚集在血管旁，通過釋放VEGF-A，刺激皮膚毛細血管內皮細胞增生。

2.2 血管生成機制 Finlay W等[10]通過實驗證實卡瑞利珠單抗特異性結合了高選擇性、低親和力的受體VEGFR2、卷曲同源物5(FZD5)、UL16結合蛋白2(ULBP2)，卡瑞利珠單抗被認為是VEGFR2的有效驅動劑，通過結合VEGFR2激活血管內皮細胞形成增生性病變。VEGF-A與VEGFR2的結合誘導信號是血管生成的主要控制者。對RCCEP患者皮膚結節進行病理組織學檢查發現，“紅痣型”“珍珠型”和“瘤樣型”患者病變位于真皮網狀層，免疫組化染色顯示毛細血管內皮細胞(CD31)呈強染色以及細胞增殖核抗原Ki-67增殖分裂，VEGF-A水平局灶性顯著增加并激活VEGFR2信號，使酪氨酸175(Y1175)位點發生磷酸化[9]。Y1175位點是VEGFR2重要的自動磷酸化位點，可以和磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)發生結合并使之活化，促進內皮細胞的增殖。FZD5與血管新生有關，它是分泌型卷曲相關蛋白2(SFRP2)的受體，可通過內皮細胞中的鈣調神經磷酸酶(CaN)/活化T細胞核因子3(NFATc3)途徑介導SFRP2誘導的血管生成[11]。因此，調節VEGFR2或FZD5的功能可能會影響RCCEP的發生發展。

3 西醫治療

3.1 基礎治療 《中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2021》中提出了對于RCCEP管理的推薦治療方案：G1級的RCCEP可繼續ICIs治療，易摩擦部位可用紗布保護，避免出血，破潰出血者可采用局部壓迫止血治療；對于G2級RCCEP的管理則在G1級管理基礎上采取局部治療措施，如激光或外科切除等，并避免破潰處感染；對于G3級RCCEP的管理則建議暫停ICIs治療，待恢復至G1級后再給藥，易摩擦部位可用紗布保護，避免出血，已經破潰出血者可采用局部壓迫止血治療，或采取局部治療措施如激光或外科切除等，并發感染者給予抗感染治療[4]。臨床還可應用5%咪喹莫特乳膏和口服皮質類固醇(如潑尼松1 mg/kg)治療，外用皮質類固醇和馬來酸氫噻嗎洛爾也可延緩RCCEP的發展，但效果不佳。

3.2 聯合抗腫瘤藥物治療 現有報道顯示，卡瑞利珠單抗與抗血管生成藥物聯合應用時RCCEP發生可明顯減少，其機制可能與抗血管生成藥物可以阻斷VEGF/VEGFR信號通路相關。如阿帕替尼作為VEGFR2的拮抗劑，拮抗VEGF的表達是其主要治療作用機制，而卡瑞利珠單是通過介導與VEGFR2的異常結合促進血管內皮細胞活化來推動RCCEP的發生，故推測阿帕替尼可以治療卡瑞利珠單抗所導致的RCCEP。王鋒等[12]臨床分別采用單藥卡瑞利珠單抗、卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼、卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4方案(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)治療原發性肝癌，觀察RCCEP的出現情況。結果顯示，RCCEP發生多見于顏面部和體表皮膚，其中單藥卡瑞利珠單抗組的RCCEP發生率最高，其次是卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4方案組，卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼組RCCEP的發生率最低，但RCCEP的發生情況與卡瑞利珠單抗的療效之間并無明顯相關性。Li W等[13]觀察研究阿帕替尼對卡瑞利珠單抗治療非小細胞肺癌所致RCCEP的影響，按說明應用卡瑞利珠單抗治療非小細胞肺癌，并對RCCEP患者予阿帕替尼每日250 mg的劑量口服，直至RCCEP完全消退，對于不能耐受阿帕替尼毒性的患者阿帕替尼的劑量可減至每2日250 mg。研究共納入28例患者，RCCEP的中位發病時間和持續時間分別為6周和8周，患者RCCEP大多表現為輕度和中度，4例患者應用阿帕替尼后RCCEP快速消退，證實阿帕替尼對RCCEP有一定治療作用。阿帕替尼似乎可以成為RCCEP的一種挽救療法，但阿帕替尼作為一種靶向抗腫瘤藥，其臨床應用范圍較局限，且存在發生其他嚴重不良反應發生的可能，是否能真正作為治療卡瑞利珠單抗所致RCCEP的臨床用藥尚有待進一步探討研究，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼在抗腫瘤過程中能否降低不良反應發生率也有待進一步研究，且其他拮抗VEGFR2的靶向藥物是否也可以治療RCCEP，甚至通過研制新型拮抗VEGFR-2藥物治療RCCEP都有待將來進一步的探索。

Fang W等[14]在觀察卡瑞利珠單抗治療鼻咽癌的臨床試驗中，一組為單獨應用卡瑞利珠單抗治療，一組則采用卡瑞利珠單抗聯合常規化療(吉西他濱+順鉑)治療，觀察患者治療期間相關不良反應事件發生情況。結果顯示，單獨應用卡瑞利珠單抗治療的患者RCCEP發生率為88%，而卡瑞利珠單抗聯合常規化療治療的患者RCCEP發生率只有22%，分析其原因可能是化療藥物可以抑制血管內皮細胞的增殖，誘導內皮細胞凋亡，從而減低了RCCEP的發生。臨床應用鉑類等化療藥物治療腫瘤適應證雖然廣泛，但其毒性與發生的不良反應相較靶向藥、免疫藥物更難控制，必要時卡瑞利珠單抗可聯合化療藥物以降低RCCEP的發生率，但其臨床實用應用價值和意義仍有待進一步商榷。

4 中醫治療

4.1 中醫源流 中醫學并無RCCEP這一病名，但根據其臨床表現可將其歸為“血瘤”范疇。早在唐·孫思邈《備急千金要方》中便提出了“血瘤”一詞，其篇章論述中主要以癭瘤為病，以陷腫散合治六瘤，即骨瘤、石瘤、肉瘤、脂瘤、膿瘤、血瘤，但未做分述[15]。唐·王燾《外臺秘要·瘤方三首》有言：“肘后云皮肉中忽腫起，初如梅李，漸長大，不癢不痛，又不堅強，按之柔軟，此血瘤也。”詳細描述了血瘤的發病部位及臨床表現。宋·陳言《三因極一病證方論》中將癭瘤分為五癭六瘤，其中提到“赤脈交絡者，名血癭”，亦符合RCCEP的臨床表現，但癭病位較局限，多在肩項，而RCCEP可及顏面、前胸、后背等處，故對血癭不多做探討。

4.2 辨證論治

4.2.1 清熱涼血 明·陳實功《外科正宗·癭瘤論》[16]言：“夫人生癭瘤之癥，非陰陽正氣結腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成。”提出癭瘤的病位主要在五臟，病機在于血瘀、氣滯、痰凝。又言:“心主血，暴急太甚，火旺逼血沸騰，復被外邪所搏而腫曰血瘤。”提出血瘤蓋因心火妄動，火旺逼血沸騰，煎熬陰血，外受寒涼，復被外邪所搏，而發成心火妄動證之血瘤。后言：“血瘤者，微紫微紅，軟硬間雜，皮膚隱隱，纏若紅絲，擦破血流，禁之不住；治當養血涼血，抑火滋陰，安斂心神，調和血脈，芩連二母丸是也。”提出血瘤癥見色現紫紅，軟硬間雜，隱約若有紅絲纏繞，或偶因擦破則鮮血滲流不止。因此治宜滋陰抑火以安斂心神，涼血養血以調和血脈，方用芩連二母丸治療。清·吳謙《醫宗金鑒·癭瘤》[17]言：“微紫微紅，軟硬間雜，皮膚中隱隱若紅絲糾纏，時時牽痛，誤有觸破，而血流不止者，名血瘤。”“心主血，暴戾太甚，則火旺逼血沸騰，復被外邪所搏，致生血癭、血瘤，宜養血、涼血、抑火、滋陰、安斂心神、調和血脈，芩連二母丸主之。”同樣論述了芩連二母丸主治心火妄動證之血瘤的病機及發病癥狀。臨床上有報道證實芩連二母丸加減方可以治療血管瘤，但對于其是否可以治療RCCEP有待進一步研究。楊干華[18]報道了采用自擬芩連二母湯(藥物組成：黃芩、黃連、知母、浙貝母、水牛角、生石膏)治療小兒血管瘤2例，連服20劑后，血管瘤消失，隨訪1年未見復發。也有學者自擬他方以涼血活血、抑火滋陰為法治療血瘤的報道。趙鳳林等[19]以涼血清熱、和營祛瘀為法，采用芩連二母解毒湯(藥物組成：黃連、黃芩、知母、浙貝母、積雪草、石見穿、白花蛇舌草、重樓、半枝蓮、全蝎、甘草)口服聯合消瘤膏(藥物組成：紅粉、白降丹、五倍子、鴉膽子、白及)治療皮膚血管瘤200例。結果：治愈191例，顯效8例，無效1例，總有效率99.5%，且未見明顯不良反應。朱松毅教授認為，血瘤自血脈腫起，而血脈為心所主，心火妄動，逼血入絡，血行失常，脈絡擴張，縱橫叢集，積聚成形，顯露于肌膚則形成血瘤。治療以清熱涼血、化瘀消腫為法，方藥以生地黃、牡丹皮、赤芍、當歸、桃仁、紅花、川芎、王不留行、蜀羊泉、黃芪、白術為基本方加減，共服藥百余劑后瘤體完全消散而愈，后隨訪未見復發[20]。

4.2.2 活血化瘀 清·陳士鐸《洞天奧旨》[21]中有言:“血瘤而贅生于皮外者，乃臟腑之血瘀，而又有濕氣入于血中，故生于外也。”概述血瘤的癥狀及發病部位為贅生于皮膚表面，其病機為血瘀復感濕邪而生。溫建余[22]采用自擬消瘤散(藥物組成：大戟、甘遂、芫花、紅花、甘草、冰片各等份，研極細末，冷開水、醋各半調成糊狀)外敷治療血瘤15例，2日更換1次，共治療30 d。結果：治愈9例，好轉5例，無效1例，總有效率93.3%。王淑美等[23]研究也表明，具有活血化瘀作用的桃紅四物湯及其拆方中的桃仁、紅花、當歸、川芎、赤芍具有抑制血管生成的功效。但桃紅四物湯能否應用于RCCEP的治療仍需臨床進一步研究。

4.2.3 攻補兼施 《黃帝內經》有云:“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛。”說明人體正氣虛衰，則可因虛不受邪而致病。腫瘤患者經卡瑞利珠單抗治療而致RCCEP，其正氣內虛可能是發病的內在基礎。清·林珮琴《類證治裁·瘰結核癭瘤馬刀論治》[24]言:“血瘤者，自肌肉腫起，久而現赤縷或皮色赤，此勞役動火，血沸而邪搏也，四物湯加茯苓、遠志。”不僅概述了血瘤的臨床癥狀，認為血瘤發病多與火邪為患密切相關，勞役過度，傷及氣血，虛而化火，陰火得以上乘，陰虛火旺致病，還提出采用四物湯加茯苓、遠志治療，補血配活血，動靜相伍，補調結合，攻補兼施，補血而不滯血，行血而不傷血。但目前臨床中尚無采用攻補兼施法治療RCCEP的研究，僅有劉曉鳳[25]采用通補血絡法治療肝臟血管瘤的報道，其認為精血不足,肝絡失養,加之疏泄不利,是導致肝絡瘀滯瘤生的主要原因,并以辛香通絡、甘緩補虛、辛泄祛瘀的攻補兼施之法治療效果尤佳。結合腫瘤患者本身正虛邪實的病機特點，似乎采用攻補兼施法治療RCCEP尤為適宜，但其臨床應用及療效仍需進一步研究。

4.3 中藥應用的現代探索 現有報道認為，卡瑞利珠單抗致RCCEP的機制為激動VEGFR2，并通過結合VEGFR2激活血管內皮細胞形成增生性病變，且相關研究也表明以阿帕替尼為代表的抗血管生成藥物可以通過阻斷VEGF/VEGFR信號通路以減少RCCEP的發生率，由此推測中藥及相關制劑能否通過調控VEGFR2在聯合卡瑞利珠單抗治療腫瘤的同時減少RCCEP的發生。現有文獻顯示，部分中藥及相關制劑其抗腫瘤的藥理機制就是通過作用于VEGFR2。如柴胡的主要活性成分柴胡皂苷A，其結構是五環三萜齊墩果酸衍生物，對正常人細胞幾乎沒有任何細胞毒性，但具有很好的抗腫瘤活性。Cheng T等[26]研究發現，柴胡皂苷A對人神經母細胞瘤細胞的抑制作用具有特定的濃度和時間依賴性，其促凋亡活性與B淋巴細胞瘤2(Bcl-2)相關x蛋白(Bax)/Bcl-2/天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-9(caspase-9)/caspase-7/聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(PARP)通路呈正相關，而其抑制腫瘤細胞侵襲和遷移的能力是通過調節細胞內血管生成相關的VEGFR2/類固醇激素受體共活化因子(Src)/蛋白激酶B(Akt)通路和上皮細胞-間充質轉化(EMT)相關蛋白，證實柴胡皂苷A可以通過調節VEGFR2進而抑制神經母細胞瘤細胞的侵襲和遷移[26]。沈波等[27]通過實驗證實，柴胡的另一種活性成分柴胡皂苷D也可以通過抑制VEGF/VEGFR2信號通路的激活，從而抑制非小細胞肺癌細胞增殖、遷移及侵襲。姜黃素是一種多酚，是多種中藥的重要活性成分，如姜黃、郁金、高良姜等，其同時具有抗腫瘤、抗炎、抗血管生成等廣泛的生物活性，對彌漫性大B細胞淋巴瘤的增殖和侵襲具有抑制作用[28]。Zhang Y等[29]研究證實，姜黃素可通過抑制Raji細胞中磷酸化VEGF2(p-VEGFR2)和磷酸化Akt(p-Akt)的信號，降低Raji細胞外泌體中的VEGFA水平，抑制細胞的增殖、遷移和血管形成，最終表現出抗腫瘤作用。李慧等[30]研究發現小青龍湯對肺癌大鼠模型具有確切的治療作用，可改善肺組織的病理學變化，其作用機制可能與降低肺癌大鼠肺組織中p16、p21、p53 mRNA的相對表達量，調節VEGF/VEGFR信號通路，促進大鼠肺癌細胞凋亡有關。夏雨等[31]實驗證實中藥復方腸復康膠囊能夠明顯抑制人結腸癌細胞的增殖、侵襲能力，其作用機制可能與通過干預VEGF/VEGFR2信號通路，降低腫瘤組織中VEGF、VEGFR2蛋白表達水平，抑制血管生成有關。現有研究結果表明，部分中藥、中藥復方、中成藥可以通過調控VEGF/VEGFR2信號通路從而達到抗腫瘤的作用，但其是否可以在聯合卡瑞利珠單抗治療時減少RCCEP的發生率，又或是直接發揮治療RCCEP的作用，有待進一步深入探索。

5 小結

卡瑞利珠單抗作為ICIs這一新型抗腫瘤藥物，以其高有效率、高安全性在臨床上被廣泛應用[32]，但其不良反應RCCEP的高發生率也引起了人們的重視，雖然停藥后多數患者可自行消退，但其產生的負面影響還是可能會降低患者的治療依從性和生活質量[33]。RCCEP的發生機制尚未完全明確，其發生可能與免疫機制和血管生成機制相關，通過調控VEGF/VEGFR2信號通路是預防和治療RCCEP的重要途徑。目前有關采用中醫防治RCCEP的研究不多，部分學者散在有關于血瘤的論治，但通過選擇具有調控VEGF/VEGFR2信號通路作用的中藥、中藥復方、中成藥防治RCCEP的發生發展，有可能成為將來的研究熱點。