多囊卵巢綜合征患者血清和肽素與胰島素抵抗的相關性分析

趙智瑞，何國麗，林琳，胡悅，曹宏偉，張爽

(1.秦皇島市第一醫院生殖醫學科；2.秦皇島市第四醫院藥劑科，河北 秦皇島 066000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)系多因性內分泌疾病，以高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變、持續稀發排卵或無排卵及閉經為特點，易并發高血壓、代謝綜合征、動脈粥樣硬化及糖尿病等，嚴重影響預后[1]。最新統計數據[2]表明，PCOS罹患糖尿病風險較正常人高約2.5倍。但目前PCOS病因尚未完全闡明，近年來研究[3-4]發現，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)可能參與PCOS發病及進展。Deveer等[5]表示，IR參與PCOS代謝綜合征發生及心血管不良事件進展。和肽素系精氨酸升壓素原C端蛋白片段，與精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)生物學性質類似，在代謝綜合征患者中水平升高，且因其檢測更方便，生物學性質更穩定，可直接反映體內血管加壓素水平，具有升血壓、抗利尿、縮血管等功能，調控中樞神經系統及內分泌功能，在機體應激反應中有關鍵作用[6]，其水平變化與代謝綜合征的發生密切相關[7]。動物試驗[8]表明，AVP影響肝糖原異生及降解，并對葡萄糖代謝產生影響。但對于和肽素與PCOS發病及IR發生的關系尚少見報道。本研究探討和肽素在PCOS 患者中IR發生及進展中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2017年7月至2019年5月秦皇島市第一醫院收治的100例PCOS患者作為病例組，根據是否出現IR分為IR組(n=83)與非IR組(n=17)。納入標準：(1)年齡20～36歲；(2)滿足PCOS鹿特丹診斷標準[9]；(3)稀發排卵或無排卵；(4)高雄激素血癥；(5)婦科B超提示單側或雙側卵巢存在12個及以上直徑2～9 mm卵泡或卵巢體積；(6)臨床資料完善。排除標準：(1)合并垂體性或丘腦性閉經、高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常等其他原因所致排卵障礙；(2)先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征或分泌雄性激素腫瘤所致雄激素水平升高疾??；(3)近3個月應用影響血糖、性激素或胰島素藥物者；(4)有心血管疾病或糖尿病病史；(5)臨床資料不全。病例組中，年齡20～36歲，平均(26.5±5.7)歲； BMI(26.8±3.5)kg/m2；初潮年齡(13.8±0.9)歲。選取80名同期在醫院體檢的育齡期女性作為對照組。對照組體健；月經規律，周期21～35 d；無嚴重內科疾??；無高雄激素血癥；近3個月內未應用激素類藥物，年齡21～35歲，平均(26.7±6.1)歲；BMI為(24.8±4.1)kg/m2；初潮年齡(13.6±1.0)歲。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查 病例組、對照組均于清晨空腹狀態下測定身高、腰圍、臀圍、體重，取均值，計算腰臀比(waist-hip ratio，WHR；WHR=腰圍/臀圍)、BMI(BMI=體重/身高的平方)，BMI≥25 kg/m2視為肥胖，每組均按照BMI分為肥胖與肥胖組。

1.2.2 實驗室指標檢測 所有對象均于卵泡早期采集空腹肘靜脈血5 mL，自然靜置0.5 h后離心10 min(3 000 rpm)，取上清，采用酶聯免疫吸附試驗測定血和肽素水平，試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；采用日本日立公司全自動生化分析儀應用氧化酶法測定空腹血糖(fasting blood-glucose，FPG)；采用德國ADIVA Centaur公司全自動化學發光免疫儀及配套試劑盒測定促卵泡刺激素(follotropin，FSH)、睪酮(testosterone，T)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平，化學發光法測定空腹胰島素(fasting insulin，FINS)水平。實驗室指標測定均嚴格參照試劑及儀器使用說明。胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)計算參照穩態模型法[10]，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5。HOMA-IR≥2.69或任一時間胰島素水平>100 mIU/L視為存在胰島素抵抗[11]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 PCOS病例組與對照組相關參數對比

PCOS病例組WHR、BMI、T、LH、FPG、FINS、HOMA-IR、和肽素均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 PCOS病例組與對照組相關參數對比

2.2 IR組與非IR組患者WHR、T、LH、PFG、FINS及和肽素水平比較

PCOS患者均按是否出現IR分為IR組(n=83)與非IR組(n=17)，IR組WHR、T、LH、FPG、FINS及和肽素水平均高于非IR組(P<0.05)。見表2。

2.3 PCOS患者和肽素水平與各參數相關性分析

PCOS患者WHR、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR與血和肽素水平呈正相關(P<0.05)。見表3。

表2 IR與非IR患者WHR、T、LH、PFG、FINS及和肽素水平比較

表3 PCOS患者和肽素水平與各參數相關性分析

2.4 PCOS 患者IR的多因素 Logistic 回歸分析

以 PCOS 患者是否出現IR作為因變量，納入BMI、T、LH、FPG、FINS、和肽素等作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示高和肽素水平、BMI、WHR是PCOS 患者出現IR的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 PCOS 患者出現IR的多因素Logistic回歸分析

3 討論

伴隨著人們生活方式及飲食習慣的改變，肥胖、超重的女性逐漸增加，PCOS患者的發病率也呈現升高的趨勢。目前關于PCOS的病因及具體發病機制尚不明確，但肥胖、IR和高雄激素血癥在PCOS中互為因果，互相作用形成惡性循環。其中，IR及高胰島素血癥被認為是PCOS患者發生生殖功能障礙和代謝異常的關鍵因素，約50%～70%的PCOS患者合并IR[12]。

Qi等[13]表示，AVP可通過多途徑、多機制刺激胰高血糖素分泌，影響糖原分解。AVP系由下丘腦釋放的生物活性肽，屬體內關鍵應激激素，具備維持血流動力學穩定、調節中樞神經系統、調控滲透壓等生物學功能[14]；但AVP以脈沖方式釋放進入血液，體內穩定性差，半衰期短，檢測較困難[15]。和肽素系前精氨酸加壓素原C末端成分，由下丘腦神經垂體分泌，在體內與AVP等摩爾量釋放，在AVP細胞內轉運、成熟方面有關鍵作用，且穩定性好，故可通過檢測和肽素反映AVP的表達[16]。應激刺激下和肽素釋放增多[17-18]。馬艷等[19]發現，急性心力衰竭、心血管疾病患者血清和肽素過表達。近年來，和肽素與代謝綜合征、糖尿病之間的關系日益引起研究者關注。應激介導的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活在IR發生中有重要作用[20]。但對和肽素與PCOS胰島素抵抗的關系鮮少有報道。

本研究對PCOS患者及正常育齡期女性血清和肽素及代謝相關指標進行檢測發現，PCOS患者血清和肽素和BMI較正常對照組高，且PCOS中的胰島素抵抗組較非胰島素抵抗組有更高的和肽素水平，推測和肽素可能參與PCOS發病及進展過程，且合并胰島素抵抗、肥胖群體的血清和肽素分泌異常狀態更顯著[21]。肥胖PCOS患者血清和肽素表達過高的原因可能與患者BMI、WHR過高，腰部及內臟脂肪含量高，腸胃運動少，調節激素分泌功能減弱有關，干擾甾體類激素代謝，影響卵巢及腎上腺軸功能，更易出現內環境紊亂，而腎上腺皮質激素進一步刺激機體釋放和肽素，導致其濃度上調[22]；且肥胖PCOS患者肌肉及脂肪組織攝取葡萄糖功能降低，外周組織對胰島素敏感性降低，導致胰島素抵抗，故罹患糖尿病的風險更高，因此推測肥胖放大了PCOS胰島素抵抗，影響外周組織對胰島素的敏感性，降低胰島素與受體結合能力，導致胰島β細胞亢進，增加IR程度[23]。本研究進一步檢測性激素及血糖、胰島素水平發現，PCOS患者FPG、LH、T、FINS及HOMA-IR較正常育齡期女性高，且伴IR的PCOS患者FPG、FINS、WHR、T、LH均較非IR患者高，推測和肽素水平改變可能與PCOS血糖異常改變及胰島素抵抗的發生存在緊密聯系。

本研究還發現，WHR、BMI、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR均與和肽素水平呈正相關，同時Logistic 回歸分析結果顯示高和肽素水平、肥胖、WHR是PCOS 患者出現 IR 的危險因素，提示和肽素可能通過影響血糖、脂肪及胰島素分泌等途徑誘發胰島素抵抗，增加PCOS出現胰島素抵抗、肥胖等代謝綜合征的發生風險。

綜上所述，PCOS患者多伴胰島素抵抗、肥胖等現象，其血和肽素水平較正常育齡期女性高，且和肽素水平與PCOS患者BMI、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR呈正相關，其與PCOS胰島素抵抗發生存在緊密聯系，或可能成為預測PCOS代謝性疾病發生的重要依據。