妊娠期低分子肝素聯合阿司匹林的抗凝安全性分析

陳蕓萱 周慧 肖春 許厚欽

阿司匹林是經典的抗血小板藥,目前低劑量阿司匹林（low-dose aspirin,LDA）在產科被廣泛應用于復發性流產、抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome,APS）、子癇前期的預防和胎兒生長受限的治療［1］。長期以來,妊娠期使用阿司匹林的擔憂主要包括是否增加母體出血及妊娠并發癥的風險。低分子肝素（low molecular weight heparin,LMWH）作為抗凝劑近年來也開始應用于產科臨床,主要是由于低分子肝素不通過胎盤,相對安全［2］。雖然低分子肝素的藥物不良反應發生幾率小,但依然有藥物過敏、嚴重出血事件及血小板減少癥（HIT）風險［3］。妊娠期是一個敏感的時期,妊娠期用藥涉及到母嬰的安全,因此對妊娠期使用抗凝藥物的孕婦進行藥學監護顯得尤為重要。本文對妊娠期使用低分子肝素聯合小劑量阿司匹林的孕婦定期監測用藥過程中的凝血功能及血小板指標,觀察用藥后的出血風險,對有出血風險的孕婦及時調整用藥方案,進行全程化個體化藥學監護。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2018年5月～2019年5月在本院生殖免疫門診就診孕婦中篩查40例高凝狀態的孕婦納入研究對象,隨機分為研究組和對照組,每組20例。研究組孕婦年齡最小25歲,最大37歲,中位年齡30歲。對照組孕婦年齡最小27歲,最大40歲,中位年齡32歲。兩組孕婦一般資料比較,差異無統計學意義（P＞0.05）,具有可比性。本研究實施前已通過院倫理委員會批準,所有孕婦均事前了解本次研究相關內容且自愿配合參與研究。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①在本院定期、正規產檢的孕婦；②診斷為復發性流產、妊娠期高血壓、易栓癥或APS；③支原體、衣原體及TORCH（TO 即剛地弓形蟲,R 即風疹病毒,C 即巨細胞病毒,H 即單純皰疹病毒）檢測陰性。

1.2.2 排除標準 ①夫妻雙方有家族遺傳病史,染色體核型檢測異常；②糖尿病；③生殖器有器質性病變；④內分泌異常；⑤有用藥禁忌證,如過敏、細菌性心內膜炎、活動性出血、血小板減少癥。

1.3 研究方法 兩組孕婦初次就診完善各項檢查,研究組采用阿司匹林聯合低分子肝素治療,阿司匹林腸溶片（商品名：百路達,上海信誼百路達藥業有限公司,國藥準字H31022475,規格：25 mg/片）50～100 mg/d 口服,依諾肝素鈉注射液（商品名：克賽,Sanofi Winthrop Industrie,國藥準字J20150059,規格：0.4 ml∶4000 AxaIU/ 支）4000～12000 AxaIU/d皮下注射。對照組采用阿司匹林治療,孕13 周起予阿司匹林腸溶片50～100 mg/d 口服治療。兩組孕婦均在治療1 個月后復查凝血功能（PT、APTT、FIB、D-D）、PLT,治療過程中臨床藥師密切監測孕婦用藥后的凝血功能、PLT 及不良反應,當PLT＜100×109/L 或遇到嚴重不良反應時藥師進行干預,必要時調整用藥劑量或停藥。

1.4 觀察指標 比較兩組治療前后凝血功能指標APTT、PT、FIB、D-D,治療前后PLT 水平,不良反應發生情況,妊娠結局。不良反應包括瘀斑、胃腸道反應等。妊娠結局指標包括足月分娩、陰道試產、新生兒體質量、新生兒病死、新生兒Apgar 評分≥9 分、產后出血。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差（）表示,采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后凝血功能指標比較 治療前,兩組PT、APTT、FIB、D-D 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后,研究組的APTT 和PT 均顯著長于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后,兩組D-D、FIB 水平比較,差異無統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后凝血功能指標比較（）

表1 兩組治療前后凝血功能指標比較（）

注：與對照組治療后比較,aP＜0.05

2.2 兩組治療前后PLT 水平比較 治療前,兩組PLT水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后PLT水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后PLT 水平比較（,×109/L）

表2 兩組治療前后PLT 水平比較（,×109/L）

注：兩組比較,P＞0.05

2.3 兩組不良反應發生情況比較 在治療過程中,研究組出現6例瘀斑,發生率為30.00%。對照組出現1例胃腸道反應,發生率為5.00%,均為一般不良反應,未停藥處理,兩組孕婦均未出現明顯的出血癥狀。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 兩組妊娠結局比較 對照組有3例未在本院分娩,因此無妊娠結局數據。兩組的足月分娩率、新生兒體質量、新生兒死亡率、新生兒Apgar 評分≥9 分占比、產后出血率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；研究組陰道試產率50.00%（10/20）高于對照組的17.65%（3/17）,差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組妊娠結局比較［n（%）,］

表3 兩組妊娠結局比較［n（%）,］

注：與對照組比較,aP＜0.05

3 討論

妊娠期生理性高凝狀態會促使產后快速止血,而病理性高凝狀態又稱為血栓前狀態（prethrombotic state,PTS）,也叫易栓癥,會導致胎盤微循環障礙,可引起胎兒宮內缺氧、胎兒生長受限,重者甚至可引起母體血栓栓塞性疾病,危及母嬰生命［4］。PTS 包括先天性血栓前狀態及獲得性血栓前狀態。前者由于與凝血和纖溶有關的基因突變所造成如Ⅴ因子和Ⅱ因子基因突變、蛋白S 缺乏,后者主要包括APS、高血壓、自身免疫疾病等,PTS 是復發性流產主要病因之一。

PT、APTT、FIB 和D-D 都是臨床上常見的凝血指標。PT 和APTT 分別代表外源性、內源性凝血狀態,FIB 有助于血栓形成,D-D 水平的高低可反映繼發性纖溶活性的強度［5］。有研究［6］提示妊娠期PT、APTT隨著孕周的增加其時間明顯縮短,而FIB、D-D 隨著妊娠時間的增加明顯增加。這均提示妊娠期機體血液存在高凝狀態和血栓傾向。本研究中臨床藥師通過定期監測孕婦治療前后的凝血功能及PLT 發現,通過阿司匹林聯合低分子肝素抗凝治療的孕婦,研究組治療后的APTT 和PT 均顯著長于對照組,差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后D-D、FIB 水平比較,差異無統計學意義（P＜0.05）。但仍證實了低分子肝素可以改善孕婦的高凝狀態,降低血栓形成的風險。而且研究結果提示,聯用低分子肝素不會增強阿司匹林抗血小板的作用且并未增加孕婦不良妊娠結局的風險。此外,兩種藥物聯用可能對孕婦的生產方式有影響,研究組陰道試產率50.00%（10/20）高于對照組的17.65%（3/17）,差異有統計學意義（P＜0.05）。

本研究在治療過程中,隨訪到研究組出現6例瘀斑,對照組出現1例胃腸道反應。藥師在干預過程中詳細詢問了孕婦的耐受情況,建議單用阿司匹林出現胃腸道反應的孕婦將服用時間由餐前調整至餐后；聯用方案出現瘀斑的孕婦,可敷新鮮土豆予以緩解,1 次/個月抽血監測可考慮調整為每2 周1 次。瘀斑主要由于皮下反復注射低分子肝素,致皮下出血而形成,建議對傳統低分子肝素注射法加以改良,調整注射手法和部位,可有效降低瘀斑發生率［7］。

抗凝劑的使用常常風險與收益并存,防治栓塞和出血的矛盾始終是抗凝治療的嚴峻問題,目前國內尚缺乏孕期抗凝藥物應用指南［8］,缺乏大樣本多中心研究的支持。在本研究中,臨床藥師初次對孕婦進行了孕期全程用藥監護,由于病例數有限,存在一定的局限性,有待在今后的研究中加以完善,但結果真實,對于臨床抗凝用藥方案實施具有一定的參考。

綜上所述,小劑量阿司匹林聯合低分子肝素可有效改善孕期凝血功能,且未明顯增加出血風險,有利于改善妊娠結局,是一種安全有效的治療方案。