右美托咪定對行三叉神經微血管減壓患者血清炎癥因子及凝血功能的影響

王榮國 丁文平 劉 倩 滿園園

1.江蘇省徐州市中心醫院麻醉科，江蘇徐州 221009；2.江蘇省徐州市中心醫院呼吸科，江蘇徐州 221009

顯微血管減壓術（microvascular decompression，MVD） 是治療原發性三叉神經痛 （primary trigeminal neuralgia，PTN）的有效方法，即刻及長期疼痛緩解率較好[1]。PTN 作為神經病理性疼痛的一種，長期繼續疼痛狀態會導致患者外周血清炎癥因子的過度表達[2-3]。而圍手術期的應激反應也會引起患者機體炎癥反應，并且在體內凝血與炎癥也存在廣泛關聯[4]。 大量炎癥因子的過度表達會對機體凝血功能產生一定影響，血液呈高凝狀態,進而增加了術后深靜脈血栓等并發癥的發生風險，影響患者預后。 右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種選擇性腎上腺素能激動劑，對呼吸功能影響較小，具有抗焦慮、抗交感神經和鎮痛鎮靜特性[5]。目前有研究表明DEX 對于神經病理性疼痛或手術應激所引起的機體炎癥反應存有抑制作用，從而達到器官保護的作用[6-7]。 本研究選取60 例行三叉神經微血管減壓術的患者為研究對象， 探究DEX 對患者圍手術期血清炎癥因子及凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2020 年10 月于徐州市中心醫院收治的60 例行三叉神經微血管減壓患者為研究對象，采用隨機數字表法分為DEX 組（30 例）和對照組（30 例）。 納入標準：①擇期行三叉神經微血管減壓的患者；②ASA 分級Ⅰ~Ⅱ級；③年齡 40~65 歲。 排除標準：①術前血常規、凝血功能異常者；②近期服用抗凝、激素類或阿片類藥物者；③放、化療后的患者；④合并高血壓或精神異常者； ⑤術中需要輸血者；⑥目前應用腎上腺素能受體激動劑者； ⑦以往有藥物過敏史者；⑧術前有心動過緩、房室傳導阻滯、不穩定性心絞痛、急性心肌梗死、嚴重心瓣膜病及心衰者。 兩組患者的性別、年齡及體重指數（body mass in dex，BMI）等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。本研究得到徐州市中心醫院醫學倫理委員為批準，所有患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料（）

表1 兩組患者的一般資料（）

組別 例數 性別（男/女） 年齡（歲） 身高（cm） 體重（kg） BMI（kg/m2）對照組DEX 組t 值P 值30 30 15/15 14/16 0.067 0.796 62.1±6.4 59.6±6.0 1.432 0.157 165.7±6.9 165.1±7.1 0.348 0.728 69.3±6.2 68.5±5.7 0.519 0.605 25.4±2.8 25.4±3.3 0.140 0.970

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 兩組患者均采用相同方案行靜脈麻醉，麻醉誘導采用靜脈注射咪唑安定（江蘇恩華藥業，產品批號：MZ201703）0.05~0.1 μg/kg，芬太尼（宜昌人福藥業，產品批號：01D03011）5 μg/kg，苯磺順阿曲庫銨（江蘇新晨藥業，產品批號200629AK）0.2 mg/kg，丙泊酚（江蘇恩華，產品批號：16FD7326）1 mg/kg；持續泵入丙泊酚 6~8 μg/（kg·h），瑞芬太尼（宜昌人福藥業，產品批號：20170120）0.1~0.2 μg/（kg·min）， 每 45 分鐘給予苯磺順阿曲庫銨5 mg。術中維持脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SPO2）在 98%以上，呼氣末二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in end expirationgas，PetCO2）在 35~45mmHg（1mmHg=0.133kPa），吸氣氧濃度（fraction of inspiration O2，FiO2）0.8~1.0，根據血流動力學指標調整藥物輸注速度。術畢入麻醉復蘇室（postanesthesia care unit，PACU）復蘇。術后以舒芬太尼（宜昌人福藥業，產品批號：01A07021）2 μg/kg+托烷司瓊（西南藥業，產品批號201706）10 mg 靜脈自控鎮痛。

1.2.2 試驗干預 患者麻醉誘導開始前10 min 開始給予DEX 或生理鹽水干預，其中DEX 組以DEX（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，產品批號190903BP）1 μg/kg的負荷劑量 10 min 內靜脈輸注，后以 0.5 μg/（kg·h）的劑量維持至患者蘇醒拔管。對照組靜脈泵入等容量的生理鹽水。 盲法控制：所有藥物配制由另一名工作人員根據試驗方案完成，患者、麻醉醫師以及數據記錄者對于所用藥物及劑量不知情。

1.3 觀察指標

入室后常規監測血壓（arterial blood pressure，ABP）、心率（heart rate，HR）、心電圖（electrocardiogram，ECG）、SPO2、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、PetCO2。并行血氣分析以及中心靜脈壓監測。 分別記錄三組患者在圍手術期各個時間點：DEX 預先給藥前（T0）、插管后 10 min（T1）、手術結束前 10 min（T2）以及術后 1 h（T3）的 HR 和 MAP，并記錄麻醉時間、手術時間。

標本采集及測定： 兩組患者分別于麻醉誘導T0、T1、T2以及T3時，各抽取外周靜脈血3 ml 兩份并編號，其中一份 4°C， 離心 （離心半徑 8 cm，4000 r/min）15 min 后取上清，置于-80°C 超低溫冰箱中保存待測，另一份做常規凝血功能檢測。 采用ELISA 法測定人血清中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的濃度水平。試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司，上述操作均按照試劑盒說明書進行。 凝血指標檢測方法：檢查儀器為CA6000 凝血分析儀，采用凝固法測定凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），分別記錄各時間點PT、APTT 結果。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組麻醉時間及手術時間的比較

兩組患者的麻醉時間、手術時間比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表 2）。

表2 兩組麻醉時間及手術時間的比較（min，）

表2 兩組麻醉時間及手術時間的比較（min，）

組別 例數 麻醉時間 手術時間對照組DEX 組t 值P 值30 30 300.2±16.5 299.6±18.9 0.138 0.891 256.8±16.8 261.4±17.7 1.033 0.309

2.2 兩組患者不同時間點MAP 及HR 的比較

整體分析發現：兩組時間、組間、交互作用比較，差異有統計學意義（P<0.05）。 進一步兩兩比較，組內比較：兩組 T1、T2、T3時間點的 MAP 高于 T0，差異有統計學意義（P<0.05）；對照組 T1、T2、T3時間點的 HR 高于于 T0，差異有統計學意義（P<0.05）；DEX 組 T1、T2、T3時間點的 HR 低于 T0，差異有統計學意義（P<0.05）。組間比較：DEX 組 T1、T2、T3時間點 MAP、HR 水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表 3）。

表3 兩組患者不同時間點MAP 及HR 的比較（）

表3 兩組患者不同時間點MAP 及HR 的比較（）

與本組 T0 比較，aP<0.05；與對照組同期比較，bP<0.05；1 mmHg=0.133 kPa

組別 MAP（mmHg） HR（次/min）對照組（n=30）T0T1T2T3 76.9±7.0 87.2±6.0a 90.0±7.2a 102.2±6.0a 86.2±8.1 93.8±8.1a 96.1±7.0a 97.0±6.2a DEX 組（n=30）T0T1T2T3 F 時間，P 時間F 組間，P 組間F 交互，P 交互76.2±7.8 79.1±7.3ab 83.4±11.6ab 84.1±10.0ab 63.812，0.000 43.691，0.000 11.881，0.000 87.0±8.0 72.2±7.8ab 78.3±7.8ab 82.0±6.2ab 194.712，0.000 7.851，0.000 26.271，0.000

2.3 兩組患者不同時間點炎癥因子水平與凝血功能的比較

炎癥因子表達水平整體分析發現： 兩組時間、組間、交互作用比較，差異有統計學意義（P<0.05）。 進一步兩兩比較，組內比較：兩組 T1、T2、T3時間點 TNF-α、IL-6 水平高于 T0時，差異有統計學意義（P<0.05）。 兩組 T0時 TNF-α、IL-6 水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）；DEX 組 T1、T2、T3時 TNF-α、IL-6 水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

凝血功能整體分析發現：兩組時間、組間、交互作用比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 兩組 T0、T1、T2、T3時 PT、APTT 水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表 4）。

表4 兩組患者不同時間點炎癥因子水平與凝血功能的比較（）

表4 兩組患者不同時間點炎癥因子水平與凝血功能的比較（）

與本組T0 比較，aP<0.05；與對照組同期比較，bP<0.05

組別 TNF-α（ng/ml）IL-6（pg/ml)PT（s） APTT（s）對照組（n=30）T0T1T2T3 1.1±0.2 5.9±0.6a 6.4±0.9a 7.6±1.0a 37.4±15.5 50.6±14.0a 71.0±14.3a 83.2±17.3a 12.8±0.3 12.8±0.3 11.9±0.3 11.8±0.3 38.2±1.5 37.8±2.0 37.4±1.3 36.9±1.1 DEX 組（n=30）T0T1T2T3 F 時間，P 時間F 組間，P 組間F 交互，P 交互1.1±0.3 3.0±0.7ab 3.9±0.5ab 4.9±1.2ab 439.401，0.000 527.612，0.000 49.532，0.000 37.5±17.7 47.3±19.4ab 56.3±16.3ab 67.6±16.0ab 15.652，0.000 61.591，0.000 3.529，0.016 13.1±0.2 13.0±0.3 12.1±0.4 10.7±0.3 2.451，0.512 2.899，0.055 1.159，0.326 38.2±2.7 36.3±1.4 36.2±1.1 35.2±1.5 1.112，0.292 2.321，0.346 0.233，0.873

3 討論

PTN 是中老年人常見的腦神經異常興奮的疾病，可歸因于第五腦神經根血管環的壓迫，其病理學表現為腦神經根軸突確實或脫髓鞘，并由MVD 手術證實[8]。MVD 手術已經成為近幾年治療PTN 的重要手段，手術過程中應激反應的抑制對手術治療效果有著重要的影響而選擇合適的麻醉方法對提高MVD 手術成功率減少術后并發癥尤為重要。

DEX 作為一種新型的高選擇性α2-腎上腺素能受體拮抗劑，具有良好的鎮靜、鎮痛以及交感神經抑制作用。 DEX 可減少心臟和周圍脈管系統的交感神經或增強副交感神經的張力以改變血流動力學，對于手術患者在改善血流動力學穩定性， 降低應激反應，降低炎癥水平，具有重要的臨床意義[9-10]。 本研究結果顯示， 以 1 μg/kg 的 DEX 負荷劑量，0.5 μg/（kg·h）的維持劑量給藥， 患者整個手術過程中的HR 和MAP水平都低于術前以及對照組（P＜0.05），提示其有利于血流動力學穩定， 考慮歸因于DEX 可以抑制交感神經，減少PTN 患者術中的高血壓反應，并通過激活運動神經元中的α2受體來調節升高的血壓。

有研究表明三叉神經痛可誘導機體多種炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β）的升高，而 IL-6 的濃度與PTN 嚴重程度呈正相關并可能在這些腦神經產生異位沖動的信號通路中起重要作用[11]。 手術麻醉及疼痛等應激反應同樣能夠影響機體內環境穩定，繼發程度不一的炎癥反應， 嚴重的炎癥可以促發凝血反應，導致血栓栓塞時間的發生[12]，反之，凝血反應也能夠加重機體的炎癥反應[13]。 有研究顯示，手術患者應用DEX 可以有效的降低機體的應激反應， 減少由此導致的炎癥反應[14-15]；而且DEX 對于改善圍手術期機體凝血功能中也有一定的作用， 其認為DEX 對術后凝血激活的抑制作用歸因于DEX 的抗交感活性的特性[16-17]。 DEX 也可以直接刺激血小板表面的α2-腎上腺素受體并激活血小板[18]；并且DEX 也抑制交感神經平并減少兒茶酚胺的釋放，從而間接抑制血小板功能[19]。 因此此前本研究認為DEX 也有可能通過抑制炎癥反應從而改善術中凝血功能。 本項研究顯示，DEX 組的TNF-α、IL-6 的表達水平相比較對照組有明顯的降低，與前期其他研究結果相一致[20]；而在對凝血功能的檢測中DEX 組的PT、APTT 與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示在三叉神經顯微血管減壓手術中應用DEX 雖然其對手術患者的炎癥反應有抑制作用，但其通過抑制炎癥反應改善術中及術后凝血功能的假想缺乏證據支持。

綜上所述， 在顯微血管減壓手術中應用DEX 可有效的保持三叉神經痛患者的血流動力學的穩定，而且降低機體的應激反應有利于機體內環境的穩定。 盡管DEX 對于圍手術期患者的炎癥反應具有明顯的抑制作用， 但是其對患者術中及術后的凝血功能的影響與其抗炎作用并無表現出有明顯的關聯，考慮本研究中DEX 應用時間短等諸多因素，DEX 對三叉神經痛手術患者圍手術期的凝血功能的影響有待進一步研究。