枸地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的效果

章 超 張琳琳 戴維維 劉 洪▲

1.江西省九江市第一人民醫院藥劑科，江西九江 332000；2.江西省九江經開區瑞麗醫療美容門診部，江西九江 332000；3.江西省九江市第一人民醫院皮膚科，江西九江 332000

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）難以控制，病程較長，在治療上相對困難[1]。一種或多種抗組胺藥通常用于臨床治療，效果不是很理想。 該病的治療不局限于長期使用抗組胺藥，可以透徹了解患者免疫系統的調節機制，從而更好地防止疾病復發[2]。枸地氯雷他定廣泛應用于過敏性皮膚病的臨床治療中，并且具有治療有效率高、不良反應發生率低的特點[3]。 CU 的發病機制中，自身免疫有多種類型的免疫細胞和分子共同參與， 這些細胞和分子主要有轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、T 細胞亞群和白介素 18（interleukin-18，IL-18）等[4-5]。 本研究探討枸地氯雷他定在 CU 效果治療中的應用價值，并觀察 TGF-β1、IgE、T細胞亞群和IL-18 的變化，旨在進一步揭示枸地氯雷他定的作用機制，為CU 的臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至 2021 年1 月九江市第一人民醫院皮膚科門診收治的100 例CU 患者作為研究對象， 采用隨機數字表法將其分為對照組和研究組，每組各50 例。對照組中，男18 例，女32 例；平均年齡（46.12±5.23）歲；病程 3~10 年，平均（5.26±1.23）年；平均發病年齡（32.26±5.24）歲。 研究組中，男 20 例，女30 例；平均年齡（47.26±5.17）歲；病程 3~10 年，平均（5.17±1.09）年；平均發病年齡（32.09±5.18）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經九江市第一人民醫院醫學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

納入標準：①患者年齡≥20 歲，CU 間歇發作，每次持續1~2 h，≥2 次/d，病程≥6 周；②患者皮膚劃痕試驗陽性；③患者符合CU 的診斷標準[6]和中醫辨證標準[7]；④患者在1 周內未使用抗組胺藥，在4 周內未使用糖皮質激素和其他免疫抑制劑； ⑤患者均自愿參與研究。 排除標準：①膽堿能性、物理性蕁麻疹者；②伴其他類型皮膚病者；③患有急性、慢性感染、心臟病、肝腎功能障礙，糖尿病、過敏性哮喘、癌癥者；④患有蕁麻疹以外的與過敏有關的疾病者；⑤孕期、哺乳期婦女；⑥皮膚劃痕癥、遺傳性血管性水腫者。剔除及脫落標準：①不配合治療和藥物耐受性差者；②數據不完整者； ③由于某種原因而失訪或自發脫落者；④由于不良事件終止治療者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者給予氯雷他定片 （拜耳醫藥有限公司，國藥準字H10970410，規格：10 mg，生產批號：20190311）10 mg，口服，每日 1 次，連續 28 d。

研究組患者給予口服枸地氯雷他定片（揚子江藥業集團廣州海瑞藥業有限公司，國藥準字H20090138，規格：8.8 mg，生產批號：20190405）8.8 mg，每日 1 次，連續28 d。

1.2.2 檢測方法 治療前、治療14 d 及28 d 時，晨起空腹采集兩組患者肘正中靜脈血3 ml，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法 （enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）檢測患者的 TGF-β1、IgE 和 IL-18 指標水平；采用流式細胞術檢測患者外周血T 淋巴細胞亞群CD4+、CD8+T 淋巴細胞的數量及比例，計算CD4+/CD8+比值。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療前、 治療14、28 d 時的總分、瘙癢評分、風團數、風團大小、不同療程總有效率以及TGF-β1、IgE、T 細胞亞群和 IL-18 的水平。

治療前、治療 14、28 d 時，按 4 級評分法[1]分別記錄患者風團大小、數目及瘙癢程度，將各項評分相加為總積分。 蕁麻疹癥狀和體征的4 級評分標準：①瘙癢程度。0 分為無瘙癢，1 分為輕度瘙癢但不煩躁，2 分為中度瘙癢尚能忍受，3 分為嚴重瘙癢不能忍受；②風團大小（最大直徑）。0 分為無風團，1 分為風團直徑<0.5 cm，2 分為風團直徑 0.5~2.0 cm，3 分為風團直徑>2.0 cm；③風團數量。 0 分為無風團，1 分為風團數1~6 個，2 分為風團數 7~12 個，3 分為風團數>12 個。

根據隨訪的總積分計算癥狀積分下降指數（symptom score reduce index，SSRI），作為療效判定標準。 SSRI=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。 痊愈：SSRI≥90%；顯效：60%≤SSRI<90%；有效：30%≤SSRI<60%；無效：SSRI<30%。總有效率=（痊愈+顯效）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析， 符合正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內多時間點比較采用單因素方差分析， 組內兩兩比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后不同時間瘙癢評分、 風團數評分、風團大小評分以及總分的比較

組內不同時間整體比較， 兩組患者的瘙癢評分、風團數評分、風團大小評分以及總分比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者治療 14、28 d 的瘙癢評分、風團數評分、風團大小評分以及總分均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療14、28 d 的瘙癢評分、風團數評分、風團大小評分以及總分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療前后不同時間瘙癢評分、風團數評分、風團大小評分以及總分的比較（分，）

表1 兩組患者治療前后不同時間瘙癢評分、風團數評分、風團大小評分以及總分的比較（分，）

組別 瘙癢評分風團數評分風團大小評分 總分研究組（n=50）治療前治療14 d治療28 d F 值P 值t 治療 14 d 與治療前比較值P 治療 14 d 與治療前比較值t 治療 28 d 與治療前比較值P 治療 28 d 與治療前比較值2.99±0.26 0.92±0.46 0.29±0.25 843.870＜0.01 27.701＜0.01 52.931＜0.01 2.96±0.26 0.96±0.32 0.39±0.23 1207.030＜0.01 34.300＜0.01 52.351＜0.01 2.88±0.13 0.99±0.12 0.36±0.21 3463.630＜0.01 75.540＜0.01 72.147＜0.01 8.72±1.23 2.52±1.06 0.55±0.13 1026.330＜0.01 27.000＜0.01 46.708＜0.01對照組（n=50）治療前治療14 d治療28 d F 值P 值t 治療 14 d 與治療前比較值P 治療 14 d 與治療前比較值t 治療 28 d 與治療前比較值P 治療 28 d 與治療前比較值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療 14 d 組間比較值P 治療 14 d 組間比較值t 治療 28 d 組間比較值P 治療 28 d 組間比較值3.01±1.03 1.69±0.23 1.29±0.13 113.850＜0.01 8.844＜0.01 11.715＜0.01 0.133 0.890 10.587＜0.01 25.094＜0.01 2.97±0.32 1.92±0.22 1.65±0.14 434.990＜0.01 19.119＜0.01 26.723＜0.01 0.174 0.860 17.481＜0.01 33.089＜0.01 2.89±0.09 1.69±0.22 1.24±0.12 1468.050＜0.01 35.698＜0.01 77.782＜0.01 0.447 0.660 19.752＜0.01 25.727＜0.01 8.74±1.36 3.16±1.14 1.69±0.63 587.140＜0.01 22.234＜0.01 33.260＜0.01 0.077 0.940 2.907＜0.01 12.531＜0.01

2.2 兩組患者治療后不同時間總有效率的比較

兩組患者治療28 d 的總有效率高于治療14 d，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療14、28 d的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療后不同時間總有效率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后不同時間 TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+水平的比較

組內不同時間整體比較，兩組患者的TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）； 兩組患者治療 14、28 d 的 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療前后不同時間 TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+水平的比較（）

表3 兩組患者治療前后不同時間 TGF-β1、IgE、IL-18、CD4+、CD8+和 CD4+/CD8+水平的比較（）

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3 討論

CU 屬于一種水腫反應， 是皮膚和黏膜中的小血管擴張和皮膚通透性增加引起的。這種癥狀通常在發生后的1 d 內自行消退，然而癥狀消退后，新的皮疹易于復發，導致疾病持續時間較長。 盡管CU 不會直接威脅患者的生命，但癥狀仍在反復發作，并且疾病的進程是不可預測，對患者的工作、睡眠、情緒和社會交往產生了十分嚴重的影響。 大約3/4 的患者難以找到確切的病因，這給疾病的防治造成了很大的阻礙[8]。因此，關于CU 發病機制的研究以及監測相關指標的研究已引起皮膚科領域的高度關注。 現代醫學認為，CU 是IgE 介導的I 型過敏， 也是一種自身免疫性疾病。除肥大細胞脫顆粒釋放組胺外，CU 的發病機制還包括IgE 及其受體的自身抗體引發的自身免疫反應，Th1/Th2 細胞亞群的平衡狀態被打破和炎性遞質白三烯的釋放引起隨后的炎癥反應[10]。 有研究結果顯示[9]，CU 發病機制中的自身免疫的關鍵環節是由抗IgE 受體α 鏈自身抗體或抗IgE 自身抗體介導的，很多類型的免疫細胞和分子參與進來。TGF-β1是單核-巨噬細胞分泌的多肽調節劑，在人體的免疫防御機制中發揮著很大的作用。 在血清TGF-β1單獨存在的條件下，疾病的發生發展使TGF-β1被誘導分化為Treg 細胞和Th17 細胞，參與 CU 發生[10]。 IgE 是過敏性疾病一項重要標志物，CU 患者受到變應原刺激后，產生IgE，其與血液循環中血管周圍肥大細胞和嗜堿性粒細胞的對應受體結合， 并在變應原再次進入患者機體時與IgE特異性結合，觸發一系列內部生化反應，患者的癥狀顯現出來[11]。 T 淋巴細胞是參與細胞免疫的重要免疫調節細胞。 其中，CD4+和CD8+細胞反映了人體的細胞免疫狀態， 是免疫反應調節至關重要的指標。 CD4+T細胞被提呈的抗原激活后，能成熟并分化為2 個不同的功能亞群：Th1 和 Th2，Th2 細胞可釋放白介素（interleukin，IL）4、5 和 10 等，使 B 淋巴細胞和巨噬細胞活化，引起IgE 和組胺釋放，并引起炎癥和超敏反應，使得患者的皮膚受損[12]。 IL-18 是IL-1 不僅促進Th1細胞因子的分化，還促進Th2 細胞因子的分泌，并產生IgE 和IgG 抗體，引發立即過敏和嗜酸性粒細胞增多癥。 有研究發現，CU 與 TGF-β1、IgE、IL-18 水平升高并參與免疫調控存在一定的聯系[13]。

CU 難以控制，病程較長，治療難度較大。 一種或多種抗組胺藥通常用于臨床治療， 效果不是很理想。CU 患者的T 細胞亞群不失去平衡， 細胞因子網調節異常，調節人體的免疫狀態是提高治療效果的重要途徑[14]。 枸地氯雷他定廣泛應用于過敏性皮膚病的臨床治療中，并且具有治療的有效率高、不良反應率低的特點[15]。

本研究探討了枸地氯雷他定在CU 效果治療中的應用價值，并觀察 TGF-β1、IgE、T 細胞亞群和 IL-18的變化， 旨在進一步揭示枸地氯雷他定的作用機制，為CU 的臨床治療提供新的思路。 本研究結果顯示，兩組患者治療14、28 d 的瘙癢評分、 風團數評分、風團大小評分以及總分均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的瘙癢評分、風團數評分、風團大小評分以及總分均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者治療28 d的總有效率高于治療14 d，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療14、28 d 的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者治療 14、28 d 的 TGF-β1、IgE、IL-18、CD8+均低于對照組，差異有統計學意義 （P<0.05）。 兩組患者治療 14、28 d 的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）；研究組患者 14、28 d 的 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 提示枸地氯雷他定對 CU 患者血清 TGF-β1、IgE、IL-18 以及 T 細胞亞群 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平可進行有效調控，從而改善機體的免疫狀態，促進CU 患者癥狀的改善。

然而，本研究存在一定的局限性，樣本量較少，臨床療效觀察時間較短，遠期療效不清楚，檢測的指標還不夠全面， 其他細胞因子也參與了CU 的發病機制，但本文研究未檢測。在以后的研究中，將擴大樣本量，增加治療時間和相關細胞因子的檢測.更好的探討枸地氯雷他定治療CU 的可能作用機制。

綜上所述，枸地氯雷他定能有效調控CU 患者的血 清 TGF-β1、IgE、IL-18 以 及 T 細 胞 亞 群 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，具有較好的臨床療效。