基于體素的形態(tài)學(xué)測量觀察終末期腎病患者腦結(jié)構(gòu)變化與認(rèn)知功能的相關(guān)性

李之豪，方 杰，齊向明，司 麗，鄒 帆，劉雅睿，王海寶

終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)指腎小球濾過率降至15 ml/(min · 1.73 m)以下，常伴有惡心嘔吐、皮膚瘙癢及多臟器功能障礙，患者多通過終身透析去除體內(nèi)多余代謝物，在中國ESRD年發(fā)病率可達1/100 000。ESRD常導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及腦萎縮，進而引起認(rèn)知功能障礙。相關(guān)研究表明蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment scale，MoCA)在篩查輕中度認(rèn)知功能損害程度方面具有較高的特異度及敏感度。基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry，VBM)可以定量測定腦灰質(zhì)體積，是腦結(jié)構(gòu)研究重要手段。既往國內(nèi)外有研究顯示，ESRD腦結(jié)構(gòu)與臨床生化指標(biāo)之間存在關(guān)聯(lián)，但較少探討腦結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能之間的聯(lián)系。該研究運用VBM方法檢測ESRD患者腦體積變化，并分析感興趣區(qū)(region of interest，ROI)體積與MoCA評分的相關(guān)性，有助于理解ESRD患者腦損害機制，為臨床進行相關(guān)干預(yù)治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2019年12月—2020年11月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)腎臟內(nèi)科接受治療的ESRD患者47例(ESRD組)，男15例，女32例，年齡25～67(47.8±10.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為右利手；根據(jù)“腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指導(dǎo)指南”確診為ESRD；無急性腎衰竭或腎移植病史；無顱內(nèi)器質(zhì)性病變、精神疾病、藥物成癮或酗酒史；無MRI檢查禁忌證。同期招募與ESRD組年齡、受教育年限相匹配的46例健康志愿者作為正常對照組，男24例，女22例，年齡23～64(48.1±10.8)歲，均為右利手、身體健康、無精神藥物依賴史、無MRI檢查禁忌證。該研究獲校生物醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號：20190474)，所有受試者均自愿參加研究，并簽署磁共振檢查及實驗知情同意書。

1.2 實驗設(shè)計

所有受試者均于磁共振掃描前接受MoCA量表測試。測試時保持辦公室安靜，受試者情緒放松，1位受過臨床心理學(xué)培訓(xùn)的醫(yī)師負(fù)責(zé)測試并打分。所有受試者均接受常規(guī)頭顱MRI及高分辨3D-T1WI掃描檢查，囑托檢查過程中保持仰臥位不動、放松、平靜、閉眼、清醒狀態(tài)，受試者均佩戴海綿耳塞及耳罩以減輕噪聲影響，頭部與頭顱專用線圈之間填塞海綿墊，固定頭部以減少運動。

1.3 儀器及參數(shù)

采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的Ingenia 3.0 T磁共振進行高分辨3D-T1WI結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)采集，矢狀位掃描，掃描參數(shù)：回波時間(TE) 3.0 ms，重復(fù)時間(TR) 6.6 ms，成像視野(FOV) 256 mm×256 mm×211 mm，翻轉(zhuǎn)角度(FA) 9 °，矩陣256×256，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，層厚1 mm，層距0 mm，層數(shù)211，用時6 min 12 s。

1.4 圖像后處理

基于Matlab R2018a數(shù)據(jù)處理平臺，采用DPABI、SPM 12軟件包：① 將3D-T1WI原始數(shù)據(jù)配準(zhǔn)至DPABI附帶的蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)標(biāo)準(zhǔn)模板；② 配準(zhǔn)后圖像運用DPABI軟件算法分割成白質(zhì)、腦脊液及灰質(zhì)3部分；③ 運用SPM 12對標(biāo)準(zhǔn)化灰質(zhì)數(shù)據(jù)行均質(zhì)性和圖像質(zhì)量檢查；④ 采用全寬半高(full width at half-maximum，F(xiàn)WHM)8 mm高斯核平滑處理。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPM 12軟件包行兩獨立樣本

t

檢驗，比較正常對照組和ESRD組間基于體素全腦灰質(zhì)體積，獲取差異腦區(qū)(

FWE

校正，簇塊≥30體素)，

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以差異腦區(qū)作為ROI，獲得患者相應(yīng)腦區(qū)體積數(shù)據(jù)。采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件對獲得的各患者ROI腦體積數(shù)據(jù)與MoCA評分進行Pearson相關(guān)性分析，

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間腦灰質(zhì)體積比較

與正常對照組相比，ESRD組左側(cè)尾狀核、左側(cè)海馬旁回、左前扣帶回、左顳橫回、左額中回、左側(cè)前島葉、雙側(cè)中扣帶回、右側(cè)顳極、右中央前回內(nèi)側(cè)段腦灰質(zhì)體積減小(

P

<0.05，F(xiàn)WE校正)，無體積增加腦區(qū)。見表1、圖1。

表1 ESRD組和正常對照組腦灰質(zhì)體積比較差異腦區(qū)

圖1 ESRD組較正常對照組腦灰質(zhì)體積差異腦區(qū)

2.2 ESRD患者組ROI腦灰質(zhì)體積與MoCA評分相關(guān)性分析

ESRD組左前扣帶回體積與MoCA總分、注意力、語言、抽象評分呈正相關(guān)(

P

<0.05)；左側(cè)前島葉體積與MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、注意力評分呈正相關(guān)(

P

<0.05)；左中扣帶回體積與注意力評分呈正相關(guān)(

P

<0.05)；右側(cè)中央前回內(nèi)側(cè)段體積與語言評分呈正相關(guān)(

P

<0.05)。見表2。

表2 ESRD組ROI腦灰質(zhì)體積與MoCA評分相關(guān)性(r)

3 討論

ESRD患者由于多余的代謝物隨血液循環(huán)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可以導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)及功能損害。既往研究表明ESRD患者存在腦灰質(zhì)體積萎縮，其中包括杏仁核、島葉、前扣帶回等多個重要腦區(qū)，并且部分腦區(qū)萎縮程度與病情嚴(yán)重程度、透析方式存在關(guān)聯(lián)，病情越重越容易出現(xiàn)腦體積縮小。該研究中ESRD組左側(cè)海馬旁回、尾狀核、前扣帶回、前島葉、顳橫回、額中回及右側(cè)顳極、中央前回內(nèi)側(cè)段和雙側(cè)中扣帶回體積縮小，因此，進一步證明了ESRD患者相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積存在萎縮性改變。

MoCA包含視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象、延時記憶、定向這8個子項目，可較為全面地評估認(rèn)知功能。該研究顯示ESRD患者左側(cè)前島葉、左前/中扣帶回、右中央前回內(nèi)側(cè)段腦區(qū)體積萎縮與MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、注意力、語言、抽象評分存在相關(guān)性。提示此類患者認(rèn)知、注意力、語言異常可能與腦灰質(zhì)體積改變存在聯(lián)系。有學(xué)者觀察到ESRD患者存在廣泛腦灰質(zhì)體積縮小，如存在認(rèn)知功能障礙則灰質(zhì)體積進一步萎縮，該研究與以往研究結(jié)果相近。

在各種認(rèn)知任務(wù)中，前島葉通常與前扣帶回共同激活，該激活系統(tǒng)構(gòu)成突顯網(wǎng)絡(luò)的一部分，并且被認(rèn)為在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與任務(wù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)間的切換中起重要作用，突顯網(wǎng)絡(luò)不僅參與評估內(nèi)外部刺激的動機內(nèi)容選擇，而且涉及感知覺及自我調(diào)節(jié)，該網(wǎng)絡(luò)受到損害將嚴(yán)重干擾認(rèn)知功能的正常運行。該研究表明ESRD患者左側(cè)前島葉體積萎縮與MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、注意力評分關(guān)系密切，隨著前島葉體積縮小，患者相關(guān)功能評分也隨之減低。既往研究顯示ESRD血液透析患者隨著島葉體積減少，患者認(rèn)知評分也將降低，該研究結(jié)果與之相符。前島葉涉及認(rèn)知、工作記憶、注意力、情緒處理、社會情感處理等多項功能，主要與前扣帶回及顳中回、顳下回等共同參與認(rèn)知及情緒的整合及調(diào)節(jié)，可作為多模態(tài)整合區(qū)域處理多種不同任務(wù)，該區(qū)域異常將極大影響認(rèn)知、注意力及執(zhí)行操作能力。

該研究顯示ESRD患者左前扣帶回體積萎縮，并且與患者MoCA總分、注意力、語言、抽象評分正相關(guān)，提示前扣帶回體積與認(rèn)知、注意力、語言等相關(guān)功能關(guān)系密切。既往研究表明阿爾茨海默病患者前扣帶回亞區(qū)存在萎縮，并且隨著該腦區(qū)萎縮加重，患者認(rèn)知功能損傷也隨之加重。該研究與上述研究結(jié)果相仿，突顯前扣帶回在認(rèn)知及控制方面的重要性。前扣帶回是邊緣系統(tǒng)重要組成成分，主要參與感知覺、認(rèn)知注意及痛覺的情感動機。前扣帶回也是認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點之一，負(fù)責(zé)監(jiān)測及控制認(rèn)知沖突及執(zhí)行功能。該腦區(qū)可以通過參與自上而下調(diào)節(jié)系統(tǒng)進而干預(yù)執(zhí)行注意功能。推測前扣帶回功能障礙或體積萎縮可導(dǎo)致ESRD患者認(rèn)知及注意力低于正常人水平。研究表明前扣帶回和前顳葉涉及語義選擇網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，該研究也得到了相似結(jié)果。前扣帶回常與其他腦區(qū)共同激活以完成包括語言在內(nèi)的不同類型信息加工，該腦區(qū)同時可連接到前額葉皮質(zhì)和初級運動皮質(zhì)參與語言表達相關(guān)肌肉運動，前扣帶回萎縮或?qū)⒔档驼Z言表達能力。

中扣帶回臨近前扣帶回，兩者之間存在神經(jīng)纖維束相互溝通，前/中扣帶回常共同完成注意力相關(guān)任務(wù)。既往研究表明中扣帶回前部參與根據(jù)反饋介導(dǎo)的決策選擇的傷害性及獎勵性行為，與慢性疼痛、強迫癥和注意力缺陷/多動障礙有關(guān)。該研究同樣發(fā)現(xiàn)左中扣帶回體積與注意力評分存在一定聯(lián)系，提示ESRD患者注意力下降可能跟中扣帶回萎縮有關(guān)。該研究還注意到右側(cè)中央前回內(nèi)側(cè)段體積與語言評分存在正相關(guān)。中央前回位于額葉，含有初級運動皮質(zhì)，支配骨骼肌精確運動及隨意運動，而語言表達需要舌肌、口輪匝肌等眾多頜面部肌肉的配合。中央前回內(nèi)側(cè)段萎縮將減弱相關(guān)肌肉正常運動，進而影響語言表達能力。

綜上所述，ESRD患者多個腦區(qū)體積縮小伴認(rèn)知功能下降(MoCA評分降低)，其中左側(cè)前島葉、左前/中扣帶回、右中央前回內(nèi)側(cè)段腦區(qū)體積縮小與認(rèn)知、注意力、語言等多種功能存在緊密聯(lián)系，該研究結(jié)果有助于指導(dǎo)臨床科室及早對終末期腎病患者進行干預(yù)治療以減緩認(rèn)知功能下降。該研究的主要局限性在于樣本量相對偏少，在后續(xù)研究中將進一步完善。