孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療小兒肺炎支原體感染致慢性咳嗽的療效研究

袁穎志，張立超

（1.容城縣人民醫(yī)院兒科；2.容城縣人民醫(yī)院內(nèi)科，河北保定 071700）

肺炎支原體（MP）感染是兒科的常見呼吸系統(tǒng)感染疾病，近年來的發(fā)病率有所提高，而其中約有10%～30%患兒的感染時間長，病程長，病情遷延，易引發(fā)慢性咳嗽，這給患兒的日常生活帶來嚴(yán)重不良影響[1]。目前關(guān)于慢性咳嗽發(fā)生的機制尚未完全闡明，也缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。藥物治療是主要的治療方法，布地奈德作為常用藥物，其具有良好的抗炎、免疫抑制等作用，能促進平滑肌收縮，促進呼吸道炎癥反應(yīng)控制，促進患兒咳嗽癥狀緩解。但是單純布地奈德治療的效果欠佳。近年來不少文獻報道指出某些炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子可能參與到慢性咳嗽的發(fā)生發(fā)展中，如C反應(yīng)蛋白（CRP）可能參與MP感染所致的慢性咳嗽進程中，可作為慢性咳嗽治療效果的衡量指標(biāo)之一[2]。白三烯在肺炎支原體感染慢性咳嗽患兒的呼吸道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，參與到呼吸道炎癥病變的發(fā)生、進展全過程中。孟魯司特鈉是常用的白三烯受體拮抗劑，在慢性咳嗽治療中能顯著抑制氣道高反應(yīng)性，促進病情控制。本研究對MP感染后的慢性咳嗽患兒應(yīng)用布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉進行治療，現(xiàn)結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取容城縣人民醫(yī)院兒科于2019年9月至2020年8月收治的152例肺炎支原體（MP）感染后慢性咳嗽患兒為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組（給予孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療）和對照組（給予布地奈德治療），各76例。觀察組男患兒38例，女患兒38例；年齡3.5～12歲，平均年齡（6.7±1.5）歲；病程4.5～11周，平均病程（7.2±2.3）周。對照組男患兒40例，女患兒36例；年齡3～10歲，平均年齡（6.5±1.3）歲；病程4～10周，平均病程（7.4±2.4）周。兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)容城縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護人知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）》[3]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)臨床診斷為肺炎支原體感染后慢性咳嗽；②血清MP抗體為陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并哮喘、胃食管反流、變應(yīng)性鼻炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并心肝腎功能障礙者；③由病毒、細(xì)菌或其他病原體感染所致的慢性咳嗽；④對本研究藥物無過敏史者。

1.2 治療方法 兩組患兒入院后均接受常規(guī)對癥支持治療，包括化痰止咳、抗感染治療。在此基礎(chǔ)上，給予對照組患兒布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd,批準(zhǔn)文號：H20140475,規(guī)格：1 mg∶2 mL)，應(yīng)用氧氣驅(qū)動霧化器霧化吸入治療，0.25～0.50 mg布地奈德混懸液與1 mL生理鹽水加入霧化器中，設(shè)定氧氣流量為4～6 L/min，10 min/次，1～2次/d。觀察組患兒在對照組的治療措施基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉咀嚼片[Merck Sharp & Dohme Ltd.(U.K.),國藥準(zhǔn)字J20130053,規(guī)格：4 mg/s]，于睡前嚼服，4 mg/d，1次/d。兩組患兒療程均為2個月，均在病情有明顯好轉(zhuǎn)后出院，霧化吸入治療改為門診治療或家庭霧化治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①總有效率。痊愈：治療后患兒的咳嗽癥狀完全消失，且聽診無異常呼吸音；好轉(zhuǎn)：患兒的咳嗽癥狀明顯緩解，聽診可聞及異常呼吸音，需繼續(xù)治療；無效：治療2個月后咳嗽癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重。總有效率=（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②咳嗽評分[4]和慢性咳嗽影響量表（CCIQ）[5]評分。治療前后分別對患兒的咳嗽癥狀嚴(yán)重程度進行評估，分值為0～3分，0分為咳嗽癥狀基本消失，1分為咳嗽癥狀偶爾出現(xiàn)，短暫性咳嗽；2分為咳嗽相對嚴(yán)重，發(fā)生較頻繁；3分為咳嗽嚴(yán)重，頻繁發(fā)生。治療前后分別應(yīng)用CCIQ量表評估患兒生活質(zhì)量受影響程度，分成21個項目，包含日常活動、社交活動、心境、睡眠/注意力4個方面，反映近2周咳嗽癥狀對患兒生活的影響程度，總分0～100分，得分越高表示生活質(zhì)量受到慢性咳嗽影響程度越嚴(yán)重。③血清學(xué)指標(biāo)。治療前、治療后2個月后分別采集患兒晨起空腹外周靜脈血3 mL，以2 000 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min，取上層清液，置入-70 ℃冰箱中保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測免疫球蛋白E(IgE)、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP），應(yīng)用血球分析儀檢測嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）計數(shù)，應(yīng)用免疫比濁法檢測超敏-C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括輕度腹瀉、惡心、嘔吐、疲乏、食欲不振。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗，用[例（%）]表示；計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，用（±s）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒總有效率比較 觀察組患兒總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒總有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分比較 治療前，兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分均降低，且觀察組患兒上述評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分（±s，分）

表2 兩組患兒咳嗽評分及CCIQ評分（±s，分）

注：與治療前比較，＊P＜0.05。CCIQ：慢性咳嗽影響量表。

組別 例數(shù) 咳嗽評分 CCIQ評分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 76 2.48±0.23 0.56±0.07* 58.4±5.6 26.4±2.6*對照組 76 2.44±0.24 0.95±0.11* 58.0±5.5 37.5±3.1*t值 1.049 -26.076 0.444 -23.917 P值 0.296 0.000 0.657 0.000

2.3 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患兒IgE、ECP、EOS計數(shù)和hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒IgE、ECP、EOS計數(shù)和hs-CRP水平均降低，且觀察組患兒上述指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)值比較（±s）

表3 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)值比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05。IgE：免疫球蛋白E；ECP：嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白；EOS：嗜酸性粒細(xì)胞；hs-CRP：超敏-C反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù) IgE(mg/L) ECP（μg/L） EOS計數(shù)（×109/L） hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 76 1.08±0.26 0.34±0.07* 18.4±1.3 5.4±0.3* 0.97±0.07 0.43±0.04* 15.4±2.3 4.2±0.4*對照組 76 1.03±0.24 0.65±0.13* 18.1±1.2 8.9±0.5* 0.98±0.08 0.67±0.05* 15.0±2.2 6.5±0.6*t值 1.232 -11.500 1.478 -52.328 -0.820 -32.676 1.096 -27.806 P值 0.220 0.000 0.141 0.000 0.413 0.000 0.275 0.000

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。此外，全部患兒在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，未影響治療療程。

表4 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率[例（%）]

3 討論

目前關(guān)于MP感染后慢性咳嗽的發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，除與MP直接侵犯呼吸道產(chǎn)生毒素有關(guān)外，還與免疫反應(yīng)有關(guān)。MP感染后可引起多種炎癥細(xì)胞浸潤，促進多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的釋放，而MP的反復(fù)感染或遷延不愈會引起氣道高反應(yīng)性和慢性炎癥，最終引發(fā)慢性咳嗽。因此慢性咳嗽的治療的關(guān)鍵在于降低氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)。

目前，臨床上多采用抗感染、吸入型糖皮質(zhì)激素等治療。布地奈德是新一代的糖皮質(zhì)激素，通過霧化吸入方式給藥，使得藥物快速沉積在呼吸道，直達病灶，快速發(fā)揮其強效氣道抗炎作用，松解氣道平滑肌，緩解支氣管痙攣癥狀。在安全性方面，布地奈德的不良反應(yīng)較少，安全性較高[6]。但是布地奈德對于遲發(fā)階段的炎癥反應(yīng)控制效果不佳，往往需聯(lián)用其他抗炎藥以增強治療效果。孟魯司特鈉是白三烯受體拮抗劑，白三烯是參與呼吸道炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，孟魯司特鈉則能通過抑制氣道平滑肌上的白三烯受體活性，從而阻斷白三烯多肽與受體的結(jié)合，阻斷白三烯介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)的緩解[7-8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療總有效率高于對照組，治療后的咳嗽評分和CCIQ評分均低于對照組（均P＜0.05），說明孟魯司特鈉配合布地奈德霧化吸入治療利于促進患兒咳嗽癥狀的緩解，能夠提高患兒生活質(zhì)量。

研究表明，細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)與肺炎后慢性咳嗽的發(fā)生具有密切關(guān)系[9]。IgE能引起呼吸道變態(tài)反應(yīng)，誘發(fā)肥大細(xì)胞等釋放化學(xué)介質(zhì)，是評估機體應(yīng)激狀態(tài)的重要指標(biāo)。ECP是強堿性蛋白，能誘導(dǎo)氣道痙攣等炎癥反應(yīng)，并損傷呼吸道上皮細(xì)胞。EOS在肥大細(xì)胞釋放的白三烯作用下聚集，引起大量ECP分泌，造成氣道平滑肌收縮，增加氣道分泌物，進一步加速EOS的聚集，加重氣道炎癥反應(yīng)，加重氣道通氣障礙，形成惡性循環(huán)[10]。肺炎后慢性咳嗽表現(xiàn)表現(xiàn)為IgE、ECP、EOS的高表達。C反應(yīng)蛋白（CRP）是由肝臟合成的急性時相蛋白，其能與受損組織或某些病原微生物結(jié)合，在天然免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，是反映機體創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)的敏感性指標(biāo)之一。兒童發(fā)生肺炎支原體感染后，CRP會在短時間內(nèi)迅速升高，隨著病情的好轉(zhuǎn)，CRP水平又快速下降。近年來發(fā)現(xiàn)CRP可能參與到肺炎支原體感染所致的慢性咳嗽進展中[1]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的血清IgE、ECP、hs-CRP水平和EOS計數(shù)均低于對照組（P＜0.05），表明孟魯司特鈉與布地奈德聯(lián)合應(yīng)用能起到協(xié)同作用，減少炎性因子和炎癥介質(zhì)的分泌，緩解支氣管痙攣癥狀，降低氣道高反應(yīng)性，改善通氣功能。此外，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），證明聯(lián)合用藥安全性較高。

綜上，孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德在小兒MP感染后慢性咳嗽治療中應(yīng)用有利于緩解患兒咳嗽癥狀，其可能是通過降低氣道高反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)來達到治療效果，值得效果肯定。