血小板計數(shù)對PDA極低出生體重兒布洛芬治療失敗的影響

劉偉偉

內(nèi)黃縣人民醫(yī)院(河南 安陽 456300)

動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)是極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一[1]。調(diào)查顯示,60%～70%PDA早產(chǎn)兒需要接受內(nèi)科或外科治療[1]。給予PDA患兒環(huán)加氧酶抑制劑,如布洛芬或吲哚美辛是內(nèi)科治療的標(biāo)準(zhǔn)方法,通過抑制環(huán)加氧酶、產(chǎn)生前列腺素E1、E2來促進(jìn)動脈導(dǎo)管閉合[2]。但目前內(nèi)科治療PDA的失敗率高,部分患者最終需接受外科治療[3]。尋找有效的生物學(xué)指標(biāo)預(yù)測PDA治療效果對指導(dǎo)治療和選擇治療方式意義重大。體外研究證實,血小板引發(fā)的導(dǎo)管封閉和血管重塑是PDA閉合的重要機(jī)制[4],因此血液中血小板計數(shù)水平可能影響PDA封閉效果,故本研究觀察血小板計數(shù)對PDA極低出生體重兒布洛芬治療失敗的影響,為臨床預(yù)測PDA治療結(jié)果提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年5月30日至2020年5月30日在我院出生且接受布洛芬治療的PDA早產(chǎn)兒。納入標(biāo)準(zhǔn):患兒母親在我院接受常規(guī)孕檢及生產(chǎn);符合PDA診斷標(biāo)準(zhǔn);胎齡<37周;體質(zhì)量<1500g;資料完整;患兒家屬了解研究內(nèi)容并同意參加研究;均行床旁心電圖和超聲檢查,符合布洛芬干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):凝血功能異常、先天畸形、對布洛芬過敏者、腦出血、高膽紅素血癥、染色體疾病、腸穿孔、壞死性腸炎、其他先天性心臟病等。共納入200例患兒,男120例,女80例,胎齡28～36周,平均(31.9±2.5)周,出生體質(zhì)量(1304±425)g,剖宮產(chǎn)109例,經(jīng)陰道分娩91例。

1.2治療方法 患兒均接受布洛芬口服或鼻飼(布洛芬混懸劑,上海強(qiáng)生制藥,產(chǎn)品編號C12200001630,規(guī)格:100ml),第一療程:第1天10mg/kg、第2及3天5mg/kg,治療48～72h復(fù)查床旁超聲及心動圖,若動脈導(dǎo)管未關(guān)閉,則接受第二療程布洛芬治療,藥物劑量及使用方法同第一療程。治療48～72h復(fù)查床旁超聲及心動圖,觀察動脈導(dǎo)管關(guān)閉情況。

1.3治療失敗及PDA診斷標(biāo)準(zhǔn) 使用床旁超聲心動圖儀觀察動脈導(dǎo)管分流方向、動脈導(dǎo)管最小內(nèi)徑、左心房和主動脈根(LA/Ao)比率、測量大腦前動脈阻力指數(shù)。PDA定義為LA/Ao≥1.0、存在左向右分流、大腦前動脈舒張末期血流減少、腦超聲檢查的阻力指數(shù)≥0.85、動脈導(dǎo)管最小內(nèi)徑≥1.5mm。治療失敗定義為兩個療程治療后動脈導(dǎo)管均未閉合。

1.4檢測方法 于第一、二療程前24h分別采集患兒外周靜脈血3ml,采用血常規(guī)檢測儀檢測血常規(guī),記錄血小板計數(shù)。每個樣本檢測3次取平均值。

1.5觀察指標(biāo) 收集患兒一般資料(性別、胎齡、生產(chǎn)方式、血小板計數(shù)、體質(zhì)量、母親合并癥、新生兒臨床危險指數(shù)評分)、動脈導(dǎo)管資料(LA/Ao、動脈導(dǎo)管兩端壓差、左肺動脈舒張期流速、動脈導(dǎo)管直徑)、治療情況(出生至布洛芬治療時間、糖皮質(zhì)激素使用情況、呼吸支持)、患兒合并癥(呼吸窘迫綜合征、感染、貧血)、圍生期并發(fā)癥(窒息、胎膜早破、羊水減少、胎盤早剝)。觀察血小板計數(shù)與PDA極低出生體重兒布洛芬治療失敗的相關(guān)性,并分析治療失敗的影響因素。使用ROC曲線觀察血小板計數(shù)對治療失敗的預(yù)測價值。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 對所得數(shù)據(jù)使用SPSS 25.0分析統(tǒng)計,符合正態(tài)分布的定量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,如胎齡、出生體質(zhì)量等,使用獨立樣本t檢驗,定性資料比較使用χ2檢驗,多因素Logistic回歸分析被用于觀察治療失敗的影響因素,ROC曲線觀察血小板計數(shù)對治療失敗的預(yù)測價值,約登指數(shù)被用于確定血小板計數(shù)截斷值,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1治療失敗的發(fā)生率 200例患兒中,布洛芬治療第一療程PDA關(guān)閉104例,失敗96例,第二療程關(guān)閉46例,失敗50例。50例兩個療程治療均失敗患兒中,9例動脈導(dǎo)管閉合后重新開放,36例接受外科干預(yù),4例患兒死亡,10例患兒出院時動脈導(dǎo)管仍未閉合。

2.2PDA治療失敗和成功患兒資料 PDA治療失敗患兒胎齡、出生體質(zhì)量、第二療程前血小板計數(shù)小于治療成功患兒,動脈導(dǎo)管兩端壓差、宮內(nèi)窘迫、窒息史、母親子癇、合并感染、呼吸支持、新生兒臨床危險指數(shù)>5分比例、LA/Ao>1.4比例高于治療成功患兒,出生至布洛芬治療時間長于治療成功患兒,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患兒第一療程前血小板計數(shù)、性別、剖宮產(chǎn)比例、胎膜早破、羊水減少、胎盤早剝、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素、母親妊娠期糖尿病、妊娠高血壓、合并呼吸窘迫綜合征、合并貧血、動脈導(dǎo)管直徑、左肺動脈舒張期流速差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),表1。

2.3布洛芬治療PDA失敗的多因素分析 將單因素分析中存在統(tǒng)計學(xué)差異指標(biāo)納入Logistic多因素回歸分析:合并呼吸窘迫綜合征、第二療程前血小板計數(shù)、新生兒臨床危險指數(shù)評分、動脈導(dǎo)管兩端壓差、呼吸支持、合并感染是PDA治療失敗的獨立影響因素(P<0.05),表2。

2.4第二療程前血小板計數(shù)對PDA治療失敗診斷效能 ROC曲線結(jié)果顯示,第二療程前血小板計數(shù)對PDA治療失敗具有預(yù)測價值(P=0.005),AUC為0.75,截斷值為238.9×109/L,特異度為68.4%,靈敏度為74.6%,見圖1。

表1 PDA治療失敗和成功患兒資料比較

表2 PDA治療失敗的影響因素

圖1 第二療程前血小板計數(shù)預(yù)測PDA治療失敗的ROC曲線

3 討論

PDA發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,研究證實其發(fā)生與多種合并疾病有關(guān),如左心室容量超負(fù)荷、肺水腫、肺順應(yīng)性受損等[5]。布洛芬是治療早產(chǎn)兒PDA的標(biāo)準(zhǔn)藥物之一。布洛芬治療后60%～80%患兒PDA封閉,其在PDA早產(chǎn)兒中安全性以及療效已經(jīng)被大量臨床研究證實[6],因此本研究選擇布洛芬作為治療藥物。研究顯示,布洛芬第一療程治療后,第二療程PDA關(guān)閉率仍較高[7],因此本研究將布洛芬治療PDA失敗定義為兩次療程結(jié)束后PDA仍未關(guān)閉。本研究結(jié)果顯示,布洛芬治療第一療程PDA關(guān)閉率為52.0%,第二療程關(guān)閉率為47.9%,證實布洛芬治療胎齡小于37周且體質(zhì)量小于1500g的PDA患兒效果顯著,與既往研究結(jié)果相符[2]。

已有大量研究證實血小板計數(shù)與PDA發(fā)生有關(guān)[8],Kulkarni等[8]研究證實,早產(chǎn)兒出生后24小時內(nèi)血小板計數(shù)可用于預(yù)測PDA的發(fā)生。Du等[9]研究也認(rèn)為出生后24小時內(nèi)新生兒血小板計數(shù)減少可能增加早產(chǎn)兒PDA發(fā)生風(fēng)險。一項Meta分析指出,早期血小板計數(shù)與早產(chǎn)兒PDA發(fā)生存在微小但顯著的相關(guān)性[10]。體外研究也證實了血小板在PDA封閉中發(fā)揮重要作用[4],但臨床研究中血小板對PDA治療的影響結(jié)果并不統(tǒng)一。Murphy等[11]研究顯示,布洛芬治療前血小板計數(shù)與出生體質(zhì)量<1500g早產(chǎn)兒藥物處理的PDA效果無相關(guān)性,認(rèn)為PDA閉合不受血小板影響。而Kahvecioglu等[12]研究認(rèn)為,患兒入院后血小板功能障礙與PDA閉合顯著相關(guān)。研究結(jié)果的差異可能與血小板計數(shù)采集時間有關(guān),既往研究多觀察布洛芬治療前血小板計數(shù)對PDA治療效果的影響[11],而本研究采集了不同療程治療前血小板計數(shù),觀察不同療程前血小板計數(shù)對治療效果的影響,結(jié)果顯示,PDA治療失敗患兒第二療程前血小板計數(shù)小于治療成功患兒(P<0.05),但兩組患兒第一療程前血小板計數(shù)差異不大,提示第二療程前血小板計數(shù)與PDA治療效果相關(guān)。排除混雜因素后,多因素分析證實,第二療程前血小板計數(shù)是PDA治療失敗的獨立危險因素,且第二療程前血小板計數(shù)預(yù)測PDA治療失敗的AUC為0.75,特異度為68.4%,靈敏度為74.6%,提示第二療程前血小板計數(shù)對PDA治療失敗具有較高預(yù)測價值,可用于臨床篩選布洛芬治療PDA失敗的高危患兒。Sallmon等[13]研究中也證實布洛芬首次治療前血小板計數(shù)與PDA治療效果無關(guān),而第二療程前血小板計數(shù)與PDA治療失敗顯著相關(guān),本研究結(jié)果與之相符。本研究還證實,合并呼吸窘迫綜合征、新生兒臨床危險指數(shù)評分、動脈導(dǎo)管兩端壓差、呼吸支持、合并感染是PDA治療失敗的獨立影響因素,與既往研究結(jié)果相符[11,14]。

綜上,布洛芬第二療程前血小板計數(shù)降低與PDA治療失敗有關(guān),可用于預(yù)測PDA治療結(jié)果。