CXCL12/CXCR4軸在消化系統惡性腫瘤中的研究進展

郭如寧，楊玉坤，金瑋娜，姚 俊

消化系統惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的一類疾病，采用放化療等方法治療消化系統腫瘤，效果明顯，可有效改善患者的生存質量，降低不良反應的發生。研究表明，干預趨化因子/受體軸可在一定程度上影響實體性腫瘤的生長、轉移以及侵襲。本文旨在探討CXCL12/CXCR4這一生物軸與消化系統惡性腫瘤間的關系，尋找應對消化系統惡性腫瘤的新途徑。

1 CXCL12/CXCR4軸概述

趨化因子是一類調控免疫細胞活化和遷移的小分子蛋白家族，在中樞神經系統炎性病變中的作用已得到了廣泛的研究。CXCL12因其氨基酸序列含有2個半胱氨酸，因此將其歸為CXC家族，又稱為基質細胞衍生因子(steomal cell derived factor-1，SDF-1)[1]，可調節許多過程，如白細胞運輸、免疫細胞歸巢、細胞骨架重排、生理發育過程中的遷移和宿主免疫反應等。

CXCL12的主要受體是CXCR4，是一種高度保守的G蛋白耦聯跨膜受體[2]。CXCR4與多種疾病有關，包括人類免疫缺陷病毒(juman immunodeficiency virus，HIV)感染、免疫缺陷、骨髓增生異常綜合征(warts,hypogammaglobulinemia,infections and myelokathexis，WHIM)、肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)和肺損傷[3-6]，并且在結直腸癌、乳腺癌、腎透明細胞癌、胃癌等多個腫瘤細胞中均有表達[7-10]。

CXCL12/CXCR4軸參與胚胎發育、免疫和炎癥反應以及干細胞遷移[11]。CXCL12/CXCR4軸還通過促進增殖、血管生成、侵襲和轉移參與各種腫瘤的惡性發展。Ma等[12]研究表明EphA1通過CXCL12/CXCR4信號通路在體內外改善帕金森(Parkinson’s disease，PD)模型的炎癥反應和神經病理變化。李陽等[13]發現陽和湯對乳腺癌骨轉移患者的療效，可能與其降低CXCL12/CXCR4以及VEGF的表達水平有關，且不增加患者的不良反應發生率且安全性較高。基質金屬蛋白酶10通過調節CXCL12/CXCR4軸促進人肝細胞癌的血管生成、生長和擴散，磷酸酶和張力蛋白同源物可以負調節前列腺腫瘤中CXCL12/CXCR4的表達，從而控制腫瘤生長[14]。據報道，在包括黑色素瘤、腎、肺、腦、前列腺、胰腺、結直腸癌和卵巢腫瘤在內的幾種實體瘤中，白細胞向腫瘤組織的運輸增加，以及趨化因子受體表達增加與預后不良相關[15]。缺氧的腫瘤微環境有利于單核細胞、單核細胞衍生的巨噬細胞、腫瘤相關巨噬細胞、內皮細胞和癌細胞中CXCR4和CXCL12的上調，通過全局調節缺氧誘導因子1 α(HIF-1α)[16]。CXCL12/CXCR4也被特定的微小RNA(miR)上調，例如CRC中miR-125[17]。CXCL12/CXCR4 還參與黑色素瘤、乳腺癌的轉移[18-19]。此外，結腸癌細胞侵襲和EMT通過Wnt/β-catenin信號傳導涉及CXCL12/CXCR4軸[20]。了解這些機制將有助于設計新的靶向療法來阻斷趨化因子誘導的轉移和擴散，進而降低疾病的發生率。

2 CXCL12/CXCR4與胃癌

胃癌(gastric cancer,GC)是中國常見的消化系統惡性腫瘤，是癌癥死亡的第三大原因。新的分子靶點開發可能會提高胃癌的預后。CXCL12可以刺激胃癌細胞分泌表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)配體，包括雙調蛋白和肝素結合表皮生長因子樣生長因子，從而增加遷移能力。此外，還發現CXCL12促進非受體酪氨酸激酶c-類固醇受體共激活劑(tyrosine kinase C-steroid receptor coactivator，SRC)的激活和SRC/EGFR異二聚體的形成，而SRC抑制劑PP2阻斷SRC /EGFR 異源二聚體和 EGFR 的激活，以及由CXCL12誘導的CXCR4介導的遷移[21]。Dong等[22]研究結果顯示，lncRNA COL1A1-014的過表達增加了CXCL12的mRNA表達，胃癌細胞中高水平的CXCL12/CXCR4蛋白COL1A1-014對胃癌細胞的增殖活性可被CXCL12-CXCR4軸抑制劑AMD-3100阻斷。Daisuke等[23]研究顯示，來自CAFs的CXCL12通過增強胃癌細胞中整合素β1的聚集促進胃癌細胞侵襲，導致胃癌加劇，因此抑制CXCL12/CXCR4軸的信號傳導可能是進行胃癌治療的有效策略之一。

3 CXCL12/CXCR4與食管癌

食管癌是常見的消化系統惡性腫瘤，大多數食管癌患者在確診時已處于中晚期，多數情況下已經發生癌細胞廣泛擴散，5 a生存率僅為15%～25%[24]。食管鱗狀細胞癌是食管癌的主要組織學類型，腫瘤侵襲和轉移是惡性腫瘤最重要的生物學特征，對食管癌患者的治療效果和預后具有重要影響。

Carl等[25]通過RT-PCR和PCR-RFLP分析了69例人食管胃交界處和胃腺癌新鮮冷凍樣本中CXCL12的表達模式及其多態性，發現CXCL12(SNP rs1801157)多態性GA/AA的表達與遠處轉移顯著相關(P=0.026)，但與預后無關。然而，CXCL12的表達與腫瘤浸潤深度、淋巴轉移和分級沒有顯著相關性。由于CXCL12多態性介導食管胃癌中的腫瘤細胞傳播，因此可以作為晚期疾病的標志物。針對CXCL12/CXCR4 軸的拮抗劑可能是該病的新治療選擇。Wang等[26]研究顯示食管癌干細胞不僅自分泌大量CXCL12，而且其相應受體CXCR4也高表達，CXCL12/CXCR4激活ERK1/2通路，從而最終維持食管癌干細胞高水平侵襲和轉移的特征，有可能成為治療食管癌患者的潛在靶點之一。

4 CXCL12/CXCR4與胰腺癌

胰腺癌是高死亡率的消化系統惡性腫瘤，中位生存期不到1 a，總體5 a生存率僅為6%，進展迅速，惡性程度極高，早期診斷率低，預后差[27]。

Shen等[28]研究表明CXCL12/CXCR4軸在促進胰腺癌細胞的增殖和侵襲中起重要作用。Biasci等[29]研究顯示抑制CXCL12刺激的趨化因子與CXCR4結合，可阻斷PD-1/PD-L1 T細胞檢查點，誘導小鼠和人類胰腺癌中的T細胞浸潤和抗癌反應，闡明了CXCR4抑制影響腫瘤免疫微環境的機制。Cui等[30]的研究顯示，CXCL12在腫瘤組織中的表達明顯低于癌旁組織、正常胰腺和淋巴結。相比之下，癌組織中CXCR4的表達明顯高于正常胰腺。此外，還確定了CXCL12/CXCR4軸的表達模式與臨床病理特征(如淋巴結轉移)之間的相關性。CXCR4與其配體CXCL12之間的趨化相互作用可能是胰腺癌進展過程中的關鍵因素，其潛在機制可能是由CXCL12和CXCR4的相互作用調節的血管生成和淋巴管生成的誘導。

5 CXCL12/CXCR4與結直腸癌

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是消化系統常見的惡性腫瘤，是男性中第三大最常見的癌癥和第四大最常見死因。結直腸癌的起因隱匿，早期診斷困難，發展迅速并且預后極差。CRC的發病機制很復雜，因為它受到生活方式相關因素的影響，例如吸煙和飲酒、不良飲食、久坐的生活方式、肥胖、環境因素以及遺傳傾向，例如結腸息肉增加、炎癥性腸病、克羅恩病和潰瘍性結腸炎等。盡管大多數結腸癌是散發性的，但遺傳性種系突變仍占CRC的不到10%[31]。

Yu等[32]研究顯示CXCR4的高表達會加劇villin-CXCR4轉基因小鼠的結腸炎相關癌癥，CXCR4的過表達可促進結腸組織中的上皮—間充質轉化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)及骨髓源性抑制細胞(MDSC)和巨噬細胞的浸潤，加速結腸炎相關和Apc突變驅動的結腸直腸腫瘤的發生和進展，為阻止CXCL12/CXCR4誘導的結直腸癌進展提供了新的潛在治療靶點。

6 CXCL12/CXCR4與肝癌

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床上常見的消化系統惡性腫瘤，肝癌發病率的地理分布具有異質性，發展中國家發病率最高，發達國家發病率較低但呈上升趨勢。這種分布反映了已知風險因素的普遍性。尋求疫苗接種和/或改善早期診斷等預防策略可能會為 HCC 提供長期益處。然而，由于大多數腫瘤通常是無聲的，并且由于多發性肝臟病變和/或遠處轉移而不適合進行根治性手術切除，因此需要針對晚期疾病的新的療法。

幾項臨床前研究的結果已經確定了許多參與 HCC 的信號通路，提高了對其發病機制的理解，并為開發全身治療提供了靶點。大多數研究表明高CXCR4表達與侵襲性腫瘤行為、轉移發展和不良預后之間存在相關性。Ismael等[33]人確定CXCR4 過表達是 181 名 HCC 患者的無病生存期(相對風險[RR]=5.440；P=0.023)和總生存期(RR=7.082；P=0.001)降低的獨立危險因素。另一項通過免疫組織化學檢測CXCR4的表達，結果顯示CXCR4表達是268名HCC患者的總生存期的獨立預后因素。Jeng等[34]研究顯示通過CXCL12/CXCR4 信號通路，Ephrin A1激活增強內皮祖細胞基質金屬蛋白酶10的表達，從而進一步刺激癌細胞遷移。因此，CXCR4可被視為癌癥干細胞標志物。CXCR4表達和HCC細胞遷移由α-胎蛋白促進，激活AKT/雷帕霉素信號傳導的目標。CXCR4也有可能影響索拉非尼對HCC的治療。因此，靶向CXCL12/CXCR4信號通路可能是HCC治療中一個有前景的策略。

7 展望

綜上所述，CXCL12/CXCR4信號通路與消化道腫瘤有著密切的關系，其異常表達參與胃癌、食管癌、胰腺癌、結直腸癌、肝癌等消化道腫瘤的發生發展，主要機制為通過AKT/雷帕霉素信號傳導、ERK1/2通路、SRC/EGFR異二聚體的形成、Wnt/β-catenin信號傳導等促進惡性腫瘤的遷移和轉移，CXCL12/CXCR4信號通路可作為消化道腫瘤診斷及預后的指標。此外，通過AMD-3100等抑制劑抑制CXCL12/CXCR4軸的信號傳導，可阻止惡性腫瘤的進展。因此，探究CXCL12/CXCR4在消化系統惡性腫瘤發病過程中的作用機制，為尋求潛在有效的治療靶點提供了新的思路。但長期使用 CXCL12/CXCR4抑制劑是否存在一些嚴重的不良反應，有待進一步觀察和研究。