抗白細(xì)胞介素-5通路在哮喘治療中的應(yīng)用

賈玉萍，李丹葉

（中日友好醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029）

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，其特征是氣道高反應(yīng)性和可逆氣流阻塞。包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子參與其發(fā)病。臨床上多數(shù)哮喘患者經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療病情能得到有效控制。但部分患者即使高劑量吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）加長效β2 受體激動劑（long-acting β2 agonist，LABA）治療仍不能達(dá)到哮喘的良好控制，仍反復(fù)哮喘發(fā)作，甚至出現(xiàn)不可逆的肺功能損害。重癥哮喘占哮喘患者的3.6～6.1%，但其醫(yī)療衛(wèi)生資源的使用及死亡率占比很高[1，2]。歐洲呼吸學(xué)會（ERS）及美國胸腔學(xué)會（ATS）將重癥哮喘定義為：需要吸入高劑量糖皮質(zhì)激素并聯(lián)用另一種控制藥物和/或需要口服糖皮質(zhì)激素治療才能達(dá)到哮喘控制或仍未達(dá)到控制的哮喘。每年都有一些患者因重癥及未控制的哮喘而導(dǎo)致死亡[1]。

1 哮喘的分型

近年來隨著對哮喘發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究顯示，哮喘是包含多種不同的發(fā)病機(jī)制的異質(zhì)性疾病。這種異質(zhì)性表現(xiàn)在病情嚴(yán)重程度、自然史、疾病模式、病因及治療反應(yīng)等方面有很大不同。長期以來人們常常綜合可見的臨床、生物學(xué)及生理學(xué)特點(diǎn)即“表型”（phenotypes）來對哮喘患者進(jìn)行分組。表型是指某一特定個體或群體的可測量性狀，這些性狀與基因型相關(guān)聯(lián)，是由本身固有的遺傳傾向和環(huán)境因素相互作用所呈現(xiàn)出來的可觀察到的特性。兩者之間的相互作用產(chǎn)生多種組合導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生。隨著研究的深入逐漸把分子機(jī)制與表型聯(lián)系起來，并進(jìn)一步深入到內(nèi)型（endotypes）的研究。哮喘的內(nèi)型，即在細(xì)胞和分子水平描述特有的病理生理機(jī)制。設(shè)計出的針對哮喘患者內(nèi)型的靶向藥物的使用為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施提供了方向[3]。

重癥哮喘可根據(jù)驅(qū)動哮喘發(fā)病機(jī)制的炎癥通路進(jìn)一步細(xì)分為2 型（type 2，T2）和非2 型（non-type 2，non-T2）。T2 型哮喘，是由輔助2 型T 淋巴細(xì)胞（T-helper cells type 2，Th2）及2 型固有免疫淋巴細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2）參與的炎癥過程，導(dǎo)致IL-5、IL-4、IL-13及IgE等產(chǎn)生增加，使得嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等滲出至氣道。Non-T2 為沒有T2 型特征的哮喘。區(qū)分T2型和非T2型炎癥表型對于確定哮喘患者最終適合哪些靶向藥物治療有重要意義。約55%的重癥哮喘患者表現(xiàn)出T2 型炎癥[4]。T2 表型已被證明與哮喘嚴(yán)重程度增加，頻繁急性加重和肺功能下降有關(guān)[5]。T2 型哮喘可通過臨床生物標(biāo)志物識別，包括血液和痰內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、免疫球蛋白E（IgE）水平升高以及呼出氣一氧化二氮檢查（FeNO）等[6]。T2 表型常被描述為過敏性嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，常表現(xiàn)為發(fā)病年齡較晚的程度較重的哮喘，患者痰中嗜酸性粒細(xì)胞升高，對吸入糖皮質(zhì)激素療效較差，多需要使用全身糖皮質(zhì)激素治療[7]。

2 IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞及哮喘的關(guān)系

IL-5 是主要由活化的輔助2 型T 淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、2型先天免疫細(xì)胞和恒定自然殺傷T 細(xì)胞分泌的同型二聚體[8]。IL-5 信號由IL-5 受體（IL-5receptor，IL-5R）傳導(dǎo)。IL-5R 是由配體特異的α 亞單位（IL-5Rα）及一個共同的信號傳導(dǎo)β 鏈（也是IL-3 和粒單核細(xì)胞克隆刺激因子受體）組成。IL-5 是在T2 型炎癥中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子之一。IL-5 不僅在嗜酸性粒細(xì)胞的活化、存活、增生及分化中起重要作用，而且在促進(jìn)血嗜酸性粒細(xì)胞滲出到肺中起重要作用。約50%的哮喘患者有肺嗜酸性粒細(xì)胞集聚（表現(xiàn)為痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)＞2%）。位于氣道的嗜酸性粒細(xì)胞能釋放多種炎癥介質(zhì)，引起平滑肌收縮，黏液分泌，血管增生及氣道重塑。嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者對ICS 常規(guī)治療效果良好，但重癥嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者用ICS 治療效果差。針對IL-5 通路的治療可能成為嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，尤其是經(jīng)典治療未獲得良好控制的重癥哮喘的一種治療選擇[9]。近來，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了阻斷IL-5 通路的治療重癥嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的3 種生物制劑。

3 抗IL-5單抗及IL-5受體拮抗劑

目前針對未獲得良好控制的重癥嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的IL-5 通路的單抗有3 種，美泊利單抗（mepolizumab）、瑞利珠單抗（reslizumab）、貝那利珠單抗（reslizumab）。美泊利單抗及瑞利珠單抗為IL-5 的單抗，與IL-5 結(jié)合后可以阻止IL-5 與IL-5 受體（IL-5R）結(jié)合。貝那利珠單抗為IL-5Rα的單抗。

3.1 美泊利單抗

是一種全人源化的IgG1 Kappa 單抗，親和力高，可以特異性與IL-5 結(jié)合。可以阻止IL-5 與IL-5Rα 結(jié)合。美泊利單抗以劑量依賴方式降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)，達(dá)峰時間在開始用藥后4周[10]。其皮下注射時平均清除半衰期為16～22d，可能像其它免疫球蛋白一樣經(jīng)蛋白酶的作用而清除[11]。因此肝腎功損害的患者無需調(diào)整劑量。其發(fā)揮作用的機(jī)制仍不清楚，似乎經(jīng)由細(xì)胞因子的耗竭導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞的骨髓成熟阻滯及程序化死亡[12]。與安慰劑相比，靜脈給予美泊利單抗可以阻滯特應(yīng)性輕型哮喘患者骨髓嗜酸性粒細(xì)胞70%的成熟，但皮下注射無此作用[13]。此外，它對血及骨髓中的嗜酸性粒細(xì)胞祖細(xì)胞無影響。這或許可以解釋在停止美泊利單抗后，約需3 個月嗜酸性粒細(xì)胞的成熟回復(fù)正常水平。之后，患者會再次出現(xiàn)氣道炎癥和哮喘癥狀[13，14]。值得注意的是，美泊利單抗使血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少，而非完全耗竭。而且它也并不減少支氣管黏膜的成熟嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)[13，15]。支氣管黏膜嗜酸性粒細(xì)胞的不完全耗竭（最大靜脈給予750mg，3 個月后約減少50%）的部分原因在于嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓遷移到氣道，是由IL-5 以及其它如嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等所驅(qū)動的[16]。再者，美泊利單抗100mg 皮下注射也不影響誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)[13]。

2015 年11 月4 日FDA 批準(zhǔn)了美泊利單抗用于年齡≥6歲的重癥嗜酸性粒細(xì)胞表型哮喘（severe asthma with an eosinophilic phenotype）患者的治療。成人皮下注射100mg，每4 周1 次；6～10 歲兒童皮下注射40mg；每4 周1次。

3.2 瑞利珠單抗

瑞利珠單抗與IL-5的親和力高，可降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平[17]。用于≥18 歲的高劑量ICS 聯(lián)合另一種吸入性控制藥物治療仍未獲得控制的重癥嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者。其適應(yīng)證是外周血嗜酸性粒細(xì)胞≥400/μl及過去12 個月有哮喘急性加重史者[18]。用法：3mg/kg 體重，靜脈給藥，每4周1次。

與美泊利單抗相似，瑞利珠單抗降低血嗜酸性粒細(xì)胞增高的哮喘患者的急性加重次數(shù)，改善哮喘控制并改善肺功能[17]，但對患者的口服糖皮質(zhì)激素劑量無改善[19]。另外，與美泊利單抗及貝那利珠單抗可以皮下注射用藥相比，瑞利珠單抗需靜脈給藥也是影響其使用的因素之一[19]。

長達(dá)24 個月的安全性評估顯示，瑞利珠單抗副作用小，無寄生蟲及機(jī)會性感染的報告[20]。常見的副作用包括咳嗽、頭暈、皮膚癢、皮疹及乏力[20]。

3.3 貝那利珠單抗

貝那利珠單抗是作用于IL-5Rα的IgG1單抗。它可以使自然殺傷細(xì)胞直接滲出至靶位，通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞程序化死亡，導(dǎo)致外周血及組織的嗜酸性粒細(xì)胞快速和持久的耗竭[21]。貝那利珠單抗的作用類似競爭性IL-5抑制劑，與成熟的嗜酸性粒細(xì)胞（及前體）、嗜堿性粒細(xì)胞上的IL-5Ra 結(jié)合具有更高的親和力[22]。貝那利珠單抗被批準(zhǔn)用于外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)≥300/μl 的未控制的≥18 歲的重癥嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的輔助治療。使用方法：最初3 次，每4 周1次，之后每8 周1 次，皮下注射。貝那利珠單抗可以減少中、重度哮喘患者的哮喘急性加重次數(shù)，改善肺功能，減少口服糖皮質(zhì)激素的使用[22，23]。對貝那利珠單抗治療有效的預(yù)測因素包括，成人期起病的哮喘（adult-onset asthma），每年3 次以上哮喘急性加重，鼻息肉及使用支氣管擴(kuò)張劑前的用力肺活量＜65%預(yù)計值。

貝那利珠單抗在使用后的24h 內(nèi)使外周血的嗜酸性粒細(xì)胞幾乎完全耗竭；且與美泊利單抗不同的是，也可以使氣道的嗜酸性粒細(xì)胞幾乎完全耗竭[24]。另外，貝那利珠單抗治療6個月后鼻黏膜的嗜酸性粒細(xì)胞也完全耗竭[25]。

4 抗IL-5及抗IL-5R單抗使用的不良反應(yīng)

與安慰劑相比，使用美泊利單抗、瑞利珠單抗、貝那利珠單抗的相對危險度（relative risk，RR）分別為0.93（95%CI 0.88～0.99）、0.88（95%CI 0.81～0.96）、0.96（95%CI 0.91～1.01）[26]。較低的風(fēng)險比可能與這些藥物使急性加重的發(fā)生率降低有關(guān)。抗IL-5/IL-5R 單抗較常見的不良反應(yīng)為注射部位的反應(yīng)及鼻咽炎。瑞利珠單抗的實(shí)驗(yàn)研究顯示鼻咽炎的發(fā)生在有鼻息肉患者中較多見。

貝那麗珠單抗最常見的不良反應(yīng)是首次注射后發(fā)熱，頭痛及咽炎[22，23]，上呼吸道感染也較常見（10%）[22]。其引起的突發(fā)性不良事件致使治療中斷的發(fā)生率高于安慰劑（分別為3%和1%）。其所致的嚴(yán)重不良事件（severe adverse event，SAE）包括過敏性肉芽腫性血管炎、感覺異常、哮喘急性加重、蕁麻疹、結(jié)節(jié)性多動脈炎、平滑肌瘤、帶狀皰疹。瑞利珠單抗及貝那利珠單抗可引起過敏反應(yīng)[27]。

美泊利單抗的隨訪研究資料最多，其長期使用安全，不增加不良事件（adverse event，AE）發(fā)生率，治療作用持續(xù)。為期2 年的瑞利珠單抗擴(kuò)展研究顯示，其安全性與之前的臨床實(shí)驗(yàn)研究相似[20]。近來貝那利珠單抗5年的隨訪資料顯示AE 或SAE 的比例與已發(fā)表的2 年的隨訪結(jié)果相似[27]。貝那利珠單抗所致的SAE 包括，過敏反應(yīng)、間質(zhì)性肺病、暈厥、肝炎或多器官功能障礙綜合征、慢性腎病、關(guān)節(jié)痛、肺炎及前列腺癌。

嗜酸性粒細(xì)胞是宿主抗寄生蟲防御反應(yīng)所必需的。潛在的寄生蟲感染是哮喘患者血液嗜酸性粒細(xì)胞增高的可能原因之一，特別是在流行區(qū)。盡管使用奧馬珠單抗治療的患者有發(fā)生梨形鞭毛蟲病的報道[28]，但在使用3 種抗IL-5/IL-5R 單抗者并無發(fā)生蠕蟲感染的報道。研究顯示美泊利單抗及貝那利珠單抗的抗藥物抗體（anti-drug antibody，ADA）的產(chǎn)生率分別為4%和15%。ADA 滴度低，不影響藥物對嗜酸性粒細(xì)胞的抑制作用。貝那利珠單抗的實(shí)驗(yàn)研究顯示，在產(chǎn)生ADA的12例患者中，10例患者也產(chǎn)生藥物中和抗體（neutralizing antibodies）（為ADA 中的一類抗體，可直接與藥物作用結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，或通過空間位阻作用，阻止藥物與靶點(diǎn)結(jié)合，以封閉、中和藥物的治療活性），10例中有4例血嗜酸性粒細(xì)胞增加[26]。低濃度的貝那利珠單抗產(chǎn)生高滴度ADA 導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞的耗竭作用輕度下降[27]。前瞻性研究顯示，痰中抗嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶IgG陽性預(yù)示對美泊利單抗及瑞利珠單抗的療效不佳。治療期間哮喘惡化者的痰中C3c 和C1q 增加，及痰中IL-5 與IgG 相結(jié)合的沉淀物增加，提示自身免疫介導(dǎo)的病理反應(yīng)存在[29]。

目前沒有關(guān)于正在或計劃抗IL-5/IL-5R 治療的哮喘患者預(yù)防寄生蟲感染的風(fēng)險共識指南。對這些患者建議根據(jù)當(dāng)?shù)丶纳x感染情況及患者的生活旅行史進(jìn)行相應(yīng)的寄生蟲感染的糞便和/或血清學(xué)篩查，如蠕蟲、類圓線蟲、弓首線蟲及血吸蟲、絲蟲、豬蛔蟲、鞭蟲及鉤蟲感染的篩查。如有疫區(qū)生活旅居史并有或曾有腹痛、腹瀉、便血、惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛或癲癇等癥狀，出現(xiàn)血嗜酸性粒細(xì)胞增高者可以進(jìn)行感染性疾病的診治。

盡管一些觀察研究提示有獲益，但因嗜酸性粒細(xì)胞參與對真菌感染的免疫反應(yīng)，因此抗IL-5/IL-5R單抗應(yīng)謹(jǐn)慎用于變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病病史的患者。有報道變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病病史的患者應(yīng)用抗IL-5 治療后發(fā)生播散性曲霉菌病[30]。

因嗜酸性粒細(xì)胞有抗腫瘤作用，其耗竭促使腫瘤發(fā)生的顧慮存在。88 例高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征患者使用美泊利單抗治療至少6個月后的5年多的回顧性隨訪研究未顯示腫瘤發(fā)生率增高[31]。為期24 個月的瑞利珠單抗的開放性擴(kuò)展研究中，15 例患者診斷有惡性腫瘤，其中5 例有腫瘤病史，2例與以前所患腫瘤相同[28]。貝那利珠單抗3期擴(kuò)展試驗(yàn)顯示，12例患者中確診1例惡性腫瘤（前列腺癌）[27]。

對于適合抗IL-5/IL-5R單抗治療的患者，鑒于美泊利單抗安全資料最多，初始治療可優(yōu)先使用美泊利單抗。可疑腫瘤或確診腫瘤治療期間，可暫停使用抗IL-5/IL-5R單抗治療。對于癌癥緩解期的患者如需使用抗IL-5/IL-5R單抗，可優(yōu)先考慮使用美泊利單抗。

5 小結(jié)

重癥哮喘的治療，使用激素效果常不達(dá)預(yù)期。對于未控制的重癥嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者，應(yīng)該首先增加吸入激素的劑量3—6 個月。如仍未達(dá)到良好控制，可考慮選用相應(yīng)的生物制劑治療。生物制劑的選擇應(yīng)根據(jù)患者致敏情況，血和或痰嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)，IgE 水平，急性加重情況，F(xiàn)eNO 水平，合并癥及給藥方式等因素來決定。研究顯示對ICS 依從性差者對生物制劑的療效差[32]，建議當(dāng)開始生物制劑治療時仍堅(jiān)持ICS等藥物治療以改善療效。

適合抗IL-5/IL-5R 治療的唯一生物標(biāo)記物為血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)。在其它指標(biāo)合格但血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)閾值不達(dá)標(biāo)的患者應(yīng)適時復(fù)查，如在急性加重開始時復(fù)查。另外，在其它指標(biāo)合格且激素依賴者，假如臨床情況允許可在密切監(jiān)測下減少口服糖皮質(zhì)激素劑量，以去除口服及吸入激素導(dǎo)致的血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)的下降，從而觀察到真正的血嗜酸性粒細(xì)胞水平，看其是否可以達(dá)到生物制劑的適用閾值。

隨著治療選擇的增多，迫切需要進(jìn)行更大預(yù)測能力的生物標(biāo)記物及頭對頭的臨床試驗(yàn)以更好地為重癥嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者選擇適合的生物制劑治療。

根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)及生物標(biāo)記物特別是血嗜酸性粒細(xì)胞水平等情況，評估患者，是否適合抗IL-5 生物制劑治療。治療4～6 個月時對生物制劑的療效及副作用加以評估，決定是否繼續(xù)使用生物制劑治療。正如激素之于哮喘，沒有生物制劑治療停止以后其作用延續(xù)的證據(jù)。給相應(yīng)的生物制劑選擇相應(yīng)的適合治療的患者是保證療效的關(guān)鍵及前提。

總之，雖然重癥哮喘患者只占哮喘患者的一小部分，但卻占哮喘整個醫(yī)療花費(fèi)的很大部分。T2 炎癥通路在哮喘發(fā)病中有重要作用，針對T2通路，尤其是IL-5通路的生物制劑，對重癥哮喘的治療帶來了巨大改變。這些藥物的應(yīng)用為生物標(biāo)志物驅(qū)動的個體化精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施提供了基礎(chǔ)。嚴(yán)格遵循GINA 指南建議，T2 分子靶向標(biāo)記物有助于挑選出可能對特有的生物制劑治療有效的重癥哮喘患者。但因重癥哮喘患者的表型有一定重疊，未來需尋找更有預(yù)測價值的生物標(biāo)記物，以便選擇出更合適某種生物治療的患者。