皮質醇合并醛固酮共分泌瘤1例

孫秋月，張雪蓮，宋璐璐，蔡曉頻，陳曉平，張波

（1.河北省衡水市中醫醫院 內分泌科，河北衡水 053000；2.中日友好醫院 內分泌科，北京 100029）

患者男性，46 歲，主因發現腎上腺腫物6 年就診。患者6 年前體檢時發現血壓升高170/110mmHg，無滿月臉、皮膚紫紋、瘀點、瘀斑，無心悸、頭痛、大汗、面色蒼白，無全身乏力及四肢軟癱，就診于北京某醫院。查腎上腺CT 提示：右側腎上腺結節。未予特殊治療，囑其隨診。此后于門診調整降壓藥物，間斷口服“安博諾、絡活喜、厄貝沙坦”降壓治療，血壓控制不理想（波動在140～160/90～100mmHg）。3個月前因血壓控制不佳，就診于北京某三甲醫院，調整降壓方案“硝苯地平控釋片30mg，每日1 次，氯沙坦氫氯噻嗪50mg，每日1 次，鹽酸阿羅洛爾10mg，每日晨1 次”，血壓控制不佳（140～160/90～100mmHg）。20d前再次就診于該三甲醫院，停用上述降壓藥物，改為“維拉帕米240mg，每日2 次”，用藥2 周后于該醫院以高血壓病因待查住院治療，住院期間查腎上腺CT：右腎上腺占位性病變，性質待定，左側腎上腺未見異常，腎動脈和腎臟未見異常。臥立位試驗：臥位醛固酮3.6ng/dl，臥位血漿腎素（活性）0.5μIU/ml，ARR 7.2（對應切點：＜3.7）；立位醛固酮6.6ng/dl，立位血漿腎素（活性）1.4μIU/ml，ARR 4.714。卡托普利抑制試驗：用藥前醛固酮4.3ng/dl，血漿腎素（活性）0.6μIU/ml，ARR7.167；用藥后醛固酮4.1ng/dl，血漿腎素（活性）0.8μIU/ml，ARR5.125。后入住我院內分泌科，既往體健，否認應用外源性糖皮質激素、非甾體抗炎藥、甘草類藥物史。體格檢查：血壓164/108mmHg，身高188.5cm，體重84kg，BMI23.8kg/m2，體型正常，臉稍圓，雙側鎖骨上窩可見脂肪墊，無水牛背，雙側股根部、腹部、腋下未見寬大紫紋，無明顯色素沉著及黑棘皮征，無皮膚菲薄，雙下肢未見明顯水腫，心肺腹查體未見異常。實驗室檢查：血尿便常規、凝血功能、肝腎功能、血脂未見異常。血氣分析：PH7.396，血鉀3.4mmol/L，血鈉143mmol/L，離子鈣1.21mmol/L。內分泌相關檢查（括號內為正常值范圍）：血清睪酮13.96nmol/L（6.07～27.10nmol/L），促卵泡生成素（FSH）7.40mIU/ml（1.27～19.26mIU/ml），促黃體生成素（LH）3.43mIU/ml（1.24～8.62mIU/ml），催乳素（PRL）218.26mIU/ml（55.97～278.36mIU/ml），雌二醇（E2）108.71pmol/L（＜142.95pmol/L），脫氫表雄酮（DHE-S）39.90μg/dl（70～495μg/dl）。OGTT及胰島素、C-肽釋放試驗（0h、0.5h、1h、2h）：血糖（mmol/L）4.72、9.52、11.60、9.18，胰島素（mU/L）7.24、59.86、65.69、59.34，C-肽（ng/ml）1.57、5.57、8.24、9.88。皮質醇及促腎上腺皮質激素（ACTH）節律（0點、8點、16點）：皮質醇（μg/dl）16.33、19.99、16.45，ACTH（pg/ml）＜1、＜1、＜1。24h尿游離皮質醇（UFC）375.20μg（36～137μg），對應尿量1600ml。經典小劑量地塞米松抑制試驗：8AM皮質醇19.36μg/dl（切點＜1.8μg/dl），8AMACTH＜1pg/ml，對應24h尿UFC698.56μg/24h，尿量1600ml。高血壓兩項（立位）：醛固酮89.54pg/ml，血漿腎素1.14pg/ml，ARR78.54（對應切點＜38）。卡托普利抑制試驗：用藥前醛固酮80.16pg/ml，用藥前血漿腎素＜1pg/ml；用藥后醛固酮79.82pg/ml，用藥后血漿腎素1.7pg/ml，ARR46.95，醛固酮抑制率0.42%。血尿兒茶酚胺代謝產物測定均在正常范圍。多次復測血鉀及24h尿鉀正常。腎上腺增強CT（圖1，見封三）：右側腎上腺可見一大小約24mm×20mm 類圓形軟組織密度影，增強期明顯不均勻強化，平掃33Hu，動脈期及延遲期88Hu及83Hu，左側腎上腺形態、大小正常，未見異常密度影。雙能X 線骨密度測定：正常骨量。診斷：腎上腺占位，庫欣綜合征合并原發性醛固酮增多癥共分泌瘤可能性大，繼發性高血壓病，糖耐量異常。

圖1 腎上腺增強CT

治療：控制血壓后，轉往泌尿外科行手術切除腎上腺占位。術中切除結節一枚，大小4.3cm×2.5cm，包膜尚完整，切面灰黃灰褐，質中（圖2，見封三）。術后病理：（右側腎上腺腫瘤）腎上腺皮質腺瘤。免疫組化：CgA（-），Ki67（MIB-1）（2%+），P53（斑駁弱+），SSTR2（-），Syn（+），CD56（+），CK（AE1/AE3）（-），Vimentin（+）。術中及術后給予糖皮質激素替代治療，無低血壓、低血糖、乏力、惡心、心動過速等不適，術后3d 復查高血壓四項（臥位）：醛固酮56.78pg/ml，腎素＜1pg/ml，皮質醇0.10ug/ml，ACTH＜1pg/ml。術后12d 復查高血壓四項（立位）：醛固酮83.91pg/ml，腎素4.25pg/ml，ARR19.74（對應切點＜38），皮質醇＜0.10μg/ml，ACTH 2.28pg/ml。術后停用降壓藥物，血壓控制良好，為130/80mmHg。

圖2 腎上腺皮質瘤

討論1977 年，Hogan 等首次報道了醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）合并亞臨床庫欣綜合征（subclinical Cushing’s syndrome，SCS），開始時該病被認為是一種少見疾病，但后續研究發現其并不罕見。在單一腺瘤的醛固酮瘤（producing adenoma，PA）患者中，PA 伴SCS 的患病率可達21%（8/38）[1]。由于患者無明顯皮質醇增多的臨床表現，故容易漏診。SCS伴PA患者更易出現代謝異常，SCS 可誘發糖代謝異常、高血壓等，醛固酮受體在心肌、腦血管等部位均有表達，更易引起靶器官的損害，故PA伴SCS應更加引起大家的重視，明確診斷后盡早治療以防發生代謝異常引發嚴重的靶器官損害[2]。此患者因腎上腺意外瘤就診，患者臉稍圓，雙側鎖骨上窩可見脂肪墊，皮質醇異常升高，節律消失，24h 尿UFC 顯著升高，小劑量地塞米松抑制試驗皮質醇不被抑制，皮質醇增多癥診斷明確，ACTH 小于正常低限，為非ACTH 依賴性皮質醇增多癥，為腎上腺源性皮質醇增多癥，結合腎上腺增強CT 見左腎上腺占位，臨床考慮為腎上腺瘤所致皮質醇增多癥。同時采用2016 年美國內分泌學會原醛診治指南推薦的血漿醛固酮水平與血漿腎素濃度比值（ARR）作為醛固酮瘤的篩查指標[3]，多次測定臥立位醛固酮及腎素（活性及濃度）所計算ARR 明顯高于正常切點，進一步行卡托普利確診試驗，結果均顯示醛固酮抑制率小于30%，同時ARR＞25，故原發性醛固酮增多癥診斷明確[4]。患者術后皮質醇下降，腎素水平恢復，ARR恢復正常，故考慮此病人腎上腺占位為皮質醇合并醛固酮共分泌瘤。一般皮質醇合并醛固酮共分泌瘤免疫組化可顯示17α-羥化酶的表達，因我院現有條件限制，未行此項檢測。迄今為止，在現有病歷報道中，PA 伴SCS 患者較單純PA 相比[5]，年齡更大，腫瘤直徑一般大于2cm 特點[5]，血鉀水平更高，尿鉀水平更低，醛固酮基線水平更低，ARR 水平更低，可能原因為共分泌瘤分泌皮質醇，ACTH受到抑制，從而一定程度上影響醛固酮的分泌。對于這種共分泌瘤，手術切除是首選治療方式，術后管理同樣重要。因皮質醇增多癥患者腎上腺病變組織分泌的皮質醇反饋抑制下丘腦-垂體軸，造成ACTH 釋放減少，使病變以外的腎上腺皮質萎縮，患側腎上腺切除術后對側腎上腺無法代償，使血漿皮質醇濃度迅速降低，可能出現急性腎上腺皮質功能減退危及生命，圍手術期超生理劑量的激素替代使血漿皮質醇濃度升高，避免了上述風險。一般認為，術后起始潑尼松治療見于以下情況[6]：（1）血清8 點皮質醇＜55nmol/L（2μg/dl）；（2）8 點皮質醇在55～276nmol/L（2～10μg/dl），伴有腎上腺皮質功能減退表現；（3）8 點皮質醇在276～414nmol/L（10～15μg/dl），伴有腎上腺皮質功能減退表現，行ACTH 興奮試驗，ACTH（250μg）刺激后30min 或60min 皮質醇＜500nmol/L。2015年美國內分泌協會庫欣綜合征臨床實踐指南推薦應用清晨皮質醇、ACTH 興奮試驗或低血糖興奮試驗評估下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）恢復情況，當以上檢查正常時，建議停用糖皮質激素。