陰莖癌免疫治療1例

孟琳慧，鄭麗媛，刁文雅，劉青，譚一偉，李利亞*

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100105；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結合腫瘤科，北京 100029；3.中日友好醫(yī)院 病理科，北京 100029；4.中日友好醫(yī)院 泌尿外科，北京 100029）

患者，男性，52 歲，主因“陰莖癌術后20 余天”于2021年8 月5 日就診于我院中西醫(yī)結合腫瘤內(nèi)科。患者2021年6 月23 日體檢發(fā)現(xiàn)陰莖腫物，行胸腹盆CT 示雙腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結，陰莖活檢提示陰莖鱗狀細胞癌。2021 年7月13 日于我院泌尿外科行陰莖部分切除術+腹股溝淋巴結切除術，術后病理（圖1、2，見封底）示：（部分陰莖）中分化角化型鱗狀細胞癌，侵至皮下結締組織，累及尿道海綿體及陰莖海綿體，未累及尿道，可見神經(jīng)侵犯，未見明確脈管癌栓；手術斷端凈；淋巴結查見轉(zhuǎn)移癌（左側腹股溝淋巴結1/2，右側腹股溝淋巴結1/1）。免疫組化：CK5/6（+），P40（+），ki67（MIB-1）（約10%+）。術后復查腹盆PET/CT（2021 年8 月2 日）示陰莖部分切除術后，殘端不均勻葡萄糖代謝，考慮惡性病變殘留，伴雙側腹股溝及雙側髂血管旁多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移（圖3，見封底）。顱腦MRI 未見轉(zhuǎn)移。既往史無特殊，吸煙30 余年，否認家族遺傳病史。血常規(guī)、肝腎功、腫瘤標記物、術前檢查等未見明顯異常。診斷：陰莖中分化角化型鱗癌pT3N3M0 Ⅳ期，雙側腹股溝淋巴結轉(zhuǎn)移，雙側髂血管旁多發(fā)轉(zhuǎn)移，陰莖部分切除術后。

圖1 術后病理，（部分陰莖）纖維結締組織內(nèi)可見鱗狀細胞癌呈巢狀浸潤，癌細胞胞漿豐富、紅染，部分癌巢中央可見角化（HE×100）。圖2 淋巴細胞背景中見成團的鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)移，癌細胞胞漿豐富、紅染（HE×100）。圖3 術后查腹盆腔PET/CT，雙側腹股溝多發(fā)放射性增濃結節(jié)，大者約0.9cm×0.7cm，考慮多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移。圖4 全身治療6個周期后復查腹盆腔PET/CT，雙側腹股溝區(qū)淋巴結體積稍減小，部分代謝增高，部分代謝減低。

入院后泌尿外科評估暫無根治性手術機會，以全身治療為主，根據(jù)2021 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）陰莖癌臨床實踐指南及全科討論于2021 年8 月13 日行第一周期一線治療：白蛋白紫杉醇200mg d1、d5+順鉑40mg d1—d3 q21d，同時輔以中藥調(diào)節(jié)免疫力治療。考慮晚期陰莖癌預后較差，單純化療效果有限，而陰莖癌PD-L1 突變率較高，免疫聯(lián)合化療潛在獲益率更高，經(jīng)家屬知情同意后完 善PD-L1 檢測，2021 年9 月4日結果回報TPS=40%（22C3抗體），2021年9月5日—12月25日行5個周期免疫聯(lián)合化療：替雷利珠單抗200mg d0+白蛋白紫杉醇200mg d1、d5+順鉑40mg d1—d3 q21d。治療6 周期后復查腹盆PET/CT（2022 年1 月14 日）示陰莖部分切除術后，殘端不均勻葡萄糖代謝增高，范圍縮小、代謝減低，雙側髂血管旁代謝增高淋巴結基本消失，雙側腹股溝區(qū)淋巴結體積稍減小，部分代謝增高，部分代謝減低（圖4，見封底）。評效：部分緩解（PR），未見明顯藥物不良反應。再次行2周期替雷利珠單藥免疫維持治療后，于2022 年3 月4 日行腹腔鏡下盆腔淋巴結+腹股溝淋巴結清掃術，術后病理示雙側盆腔淋巴結及右側腹股溝淋巴結均未見轉(zhuǎn)移癌。

討論陰莖癌（penile cancer，PeCa）是一種少見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率約為十萬分之一[1]，多見于60歲以上男性，好發(fā)于包皮內(nèi)板和龜頭。陰莖鱗狀細胞癌（penile squamous cell carcinoma，PSCC）是其中最常見的病理類型，占95%以上。吸煙、包莖、包皮過長以及陰莖慢性炎癥等均為陰莖癌的危險因素。早期陰莖癌可進行根治性手術，預后較好，5 年生存率約為85%，而區(qū)域淋巴結陽性患者5 年生存率約為29%～40%[2]。區(qū)域淋巴結是否轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移淋巴結的數(shù)量、范圍、手術清掃淋巴結的時機、組織學分級等均是影響患者預后的主要因素[3]。本例患者陰莖癌病理為中分化角化型鱗狀細胞癌，組織病理學分級為2 級，屬惡性程度居中，TNM 分期為Ⅳ期，存在盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移。綜合其組織學分級及分期提示該患者預后較差。

陰莖癌由于發(fā)病率很低，與其相關臨床試驗較少，其標準化治療方案較有限。目前晚期陰莖癌全身治療是以順鉑為核心的全身化療為主，但其一線化療方案的緩解率偏低，一項采用紫杉醇+異環(huán)磷酰胺+順鉑（TIP）方案治療陰莖癌的研究顯示，約50%的患者對于化療有反應并進行鞏固性淋巴結切除[4]。Nicolal等人[5]評估了紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶（T-PF方案）輔助治療和新輔助治療N2—N3M0陰莖鱗癌患者，結果顯示2年無病生存率分別為36.8%和7.1%。而陰莖癌的PD-L1突變率較高，約有40%的陰莖癌存在PD-L1陽性表達[6]，已有報道顯示陰莖癌患者采用PD-1抑制劑的免疫治療獲得了持續(xù)大于38個月的完全緩解[7]。本例患者初次手術后發(fā)現(xiàn)術區(qū)有殘留病變，且有雙側腹股溝及雙側髂血管旁多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移，經(jīng)外科評估后，考慮患者上次手術陰莖斷端凈，暫不考慮行根治術，同時PD-L1高表達，綜合討論后，采用包括PD-1抑制劑替雷利珠單抗免疫治療在內(nèi)的綜合治療后無進展生存期截止目前已達10個月，并為手術根治性治療創(chuàng)造條件。治療中輔以補中益氣湯加減內(nèi)服，健脾益氣、除濕散結，起到增加療效、減輕化療及免疫治療毒副作用、改善生存質(zhì)量的目的。

本例對少見實體腫瘤如陰莖癌采用免疫治療提供了一定的治療參考，考慮本例患者PET-CT 有腹膜腔和盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移，行淋巴結清掃提示均未見癌，仍需隨訪確定其長期預后。