超高危ASCVD 的血脂管理現狀及降脂藥物研究進展

郭曉敏,劉達瑾

盡管在預防和治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(ASCVD)的技術方面已經取得巨大進展,ASCVD 仍然是世界各地區病人過早死亡和慢性殘疾的主要原因[1]。急性冠脈綜合征(ACS)是冠心病最嚴重的臨床分型,ACS 后1 年內再發缺血性事件的風險為9.2%[2]。因此,如何對ACS 病人進行更有針對性的危險分層及治療,改善ACS 病人預后,成了專家關注的焦點。2018 年美國心臟病學會(ACC)首次提出“超高?！备拍?我國冠狀動脈粥樣硬化專委會發布的《超高危ASCVD 病人血脂管理中國專家共識2020》將“超高危ASCVD 病人”定義為:發生過≥2 次嚴重的ASCVD 事件或發生過1 次嚴重的ASCVD 事件合并≥2個高風險因素的病人[3]。本研究將綜述超高危ASCVD 的血脂管理現狀及可能使病人獲益的新型治療方法。

1 超高危ASCVD 的血脂管理現狀調查及目前建議準則

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的升高已被證明是動脈粥樣硬化發生和發展、ACS 病人再發缺血事件的關鍵原因之一,降低LDL-C 水平可以預防動脈粥樣硬化形成事件[1]。DYSIS Ⅱ研究[4]顯示ACS 病人入院時LDL-C 達標率為19.0%,隨訪4 個月時,LDL-C 達標率僅37.0%。目前對于LDL-C 底線值證據尚不充分,可認為LDL-C 降低2～3 mmol/L 將降低40%～50%的心血管事件風險[4]。2020 年相關專家共識對符合中國超高危ASCVD 定義的病人,LDL-C 水平的干預靶標降低至1.4 mmol/L 以下且較基線降幅超過50%;對于2 年內發生≥2 次MACE 的病人,可以考慮LDL-C 降低至1.0 mmol/L 以下,且較基線降幅超過50%[3]。

2 降脂藥物應用現狀及新型降脂藥物研究進展

2.1 他汀類 他汀類藥物是目前應用最廣泛的降脂藥物,其作為膽固醇合成的關鍵酶3-羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶(3-HMG CoA-R)的競爭性抑制劑,干擾肝臟膽固醇合成的限速步驟,從而增強低密度脂蛋白(LDL)從循環中的清除[5]。Vallejo-vaz 等[6]進行的WOSCOPS 研究表明,使用中等強度普伐他汀降低LDL-C,在短期(5 年)或長期(10 年)隨訪中,被觀察者全因死亡率均顯著降低。盡管他汀類藥物治療使病人心血管獲益,在標準劑量他汀類藥物的治療后,仍有部分病人血脂不達標。Cannon 等[7]將27 548 例ASCVD 病人納入一項Meta 分析,結論表明使用大劑量他汀強化降脂治療可使ASCVD 病人非致命性心血管事件風險降低1/3 以上。他汀類藥物最常見的副作用為肝功能損害、肌酶升高(發生于0.5%～3.0%的病人中)、血糖升高,但他汀類藥物心血管獲益遠遠大于其不良反應。他汀類藥物的強化應用將進一步使超高危ASCVD 病人獲益。

2.2 膽固醇吸收抑制劑依折麥布 依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑,其通過抑制小腸絨毛上皮細胞的NPC1L 蛋白活性而抑制食物中膽固醇和膽汁酸膽固醇的吸收,達到降低血液中膽固醇的效果[8-9]。Cannon 等[10]研究表明依折麥布可抑制食物中54%的膽固醇吸收。Gagne 等[11]將接受他汀治療6 周后的769 例高膽固醇血癥病人隨機分為加用依折麥布10 mg 組與安慰劑組,觀察8 周后,依折麥布組與安慰劑組的LDL-C 水平較基線值分別降低25.1%、3.7%。2015 年IMPROVE-IT 研究的發表奠定了依折麥布降脂的基礎,Cannon 等[12]納入18 144 例在近10 d 內因ACS 住院的病人,結果表明,在他汀類藥物基礎上加用依折麥布可使LDL-C 降低約24%,聯合使用他汀和依折麥布比他汀類單藥治療發生主要心血管事件的概率降低,主要復合終點(心血管死亡、重大冠狀動脈事件或非致命性腦卒中)發生率降低2.0%[11-13]。2015年中國專家共識推薦經常規劑量他汀藥物治療后仍不達標或他汀不耐受的冠心病病人可加用依折麥布治療。

2.3 前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑及其口服制劑 PCSK9 是血液循環中一種低豐度蛋白,分子量為75 kDa,由肝細胞產生并釋放入血。自2003年首次發現肝臟PCSK9 以來,Abifadel 等將PCSK9中的基因增益(GOF)與常染色體顯性遺傳病家族性高膽固醇血癥(FH)聯系起來[14-17],Hopkins 等[18]發現PCSK9 中的功能喪失(LOF)突變與終身低膽固醇水平相關,PCSK9 與低密度脂蛋白受體(LDLR)結合并誘導至靶向溶酶體進行溶解,使肝細胞表面的LDLR密度降低,降低肝細胞清除循環中LDL 的能力,從而使血漿膽固醇保持高水平[19]。這一機制的提出,使其迅速轉變為有效降低 LDL 的靶點,2015 年Alirocumab、Evolocumab 相繼由美國食品藥品管理局(FDA)獲批上市,繼而在 FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES 中被證實PCSK9 抑制劑有降低LDL-C的作用[20],FOURIER 研究調查了27 564 例冠心病病人,隨訪中位數年限為2.2 年,Evolocumab 治療與LDL-C 從基線3.5 mmol/L 降低到1.2 mmol/L 的中位數60%相關,使主要心血管事件終點(心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩定心絞痛住院或冠狀動脈血運重建)的相對風險降低15%[21]。在ODYSSEY OUTCOMES 研究中選取18 924 例近3～12 個月內有急性心血管事件的病人[22],結果顯示,使用Alirocumab 治療與主要終點事件減少相關,可明顯降低ASCVD 的風險[18,23]。由于其高昂的經濟負擔難以廣泛推廣于臨床,目前僅將其用于他汀類、依折麥布難以控制的高膽固醇血癥、已確診的ASCVD 高危病人和/或LDL-C 值分別超過1.8 mmol/L 或2.6 mmol/L 的嚴重高膽固醇血癥病人[24]。Thomas 團隊在最新發表研究成果中改進新一代口服三環肽PCSK9 抑制劑,顯示出足夠的口服生物利用度,在大鼠和食蟹猴中使用后,可以維持治療水平,有潛力作為新型口服降脂劑[25]。默克公司在三環肽PCSK9 抑制劑口服制劑的研究已經進入第二臨床階段[26]。Gennemark 等[27]研究發現PCSK9 反義寡核苷酸,在犬的生物試驗中,反復口服給藥的生物利用度是7%,支持口服給藥治療血脂異?；衔锏拈_發。新型口服制劑的開發將使PCSK9 抑制劑更方便地應用于臨床病人,使超高危ASCVD 病人獲益。

2.4 煙酸及其衍生物 煙酸是一種微量元素,可通過刺激信號通路增強ATP 結合盒轉運體A1(ABCA1)的表達而加強膽固醇從巨噬細胞逆轉運,改善心肌梗死后的長期存活率。膽固醇逆轉運是指肝外組織中多余的膽固醇流到肝臟,在膽汁和糞便中排泄的過程[28]。研究表明,非酯化的膽固醇堆積可促進巨噬細胞向泡沫細胞轉化,促進動脈粥樣硬化的形成[29]。膽固醇的逆轉運與心血管事件的發生率呈負相關[30]。目前發現有以下膽固醇流出途徑:由ABCA1 或清道夫受體BI 型(SR-BI)介導外流與前體高密度脂蛋白(HDL)結合形成成熟的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),由ATP結合盒轉運體G1(ABCG1)介導與低載脂蛋白結合[31-32]。煙酸通過刺激ABCA1 的表達,使成熟HDL-C升高,LDL-C 及三酰甘油(TG)降低。由于使用煙酸的過敏反應及血管擴張反應較突出,且不能單獨應用,目前應用較少[33]。

阿昔莫司是一種煙酸衍生物,能夠抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸,使肝臟合成TG 受阻,抑制極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和LDL-C 合成,提高HDL 水平,用于治療高脂血癥[33-34]。阿昔莫司的不良反應表現為擴張小血管,偶見面部潮紅、皮膚瘙癢、皮疹等,較煙酸不良反應少,臨床上應用較多,其安全性高[35]。陳志強等[36-37]研究將阿昔莫司應用于ACS 病人,均顯示替格瑞洛聯合阿昔莫司可顯著改善血脂水平,辛伐他汀聯合阿昔莫司可使LDL-C 達標。

2.5 N-3 脂肪酸-魚油 Daviglus 等[38]對1 822 例青年男性進行30 年追蹤與隨訪,證明經常食用魚類與心血管事件之間存在負相關。魚油中ω-3 脂肪酸具有抗炎作用[39]。Reduce-IT 研究評估了8 179 例已確診心血管疾病或有糖尿病和其他危險因素的病人使用魚油進行治療的效果,平均隨訪時間為4.9 年,心血管事件、腦卒中等主要終點顯著改善[40]。

2.6 Inclisiran 目前上市的針對PCSK9 的單克隆抗體只拮抗血漿PCSK9,而小干擾核糖核酸(siRNA)干擾其細胞內的合成,例如PCSK9 的mRNA 轉錄到蛋白質的翻譯[19]。Inclisiran 是一種siRNA 寡核苷酸,可抑制PCSK9 信使RNA 轉化為生物活性蛋白,從而抑制PCSK9 與LDLR 的結合以達到降低LDL 的目標[19]。Inclisiran 在已進行的兩個階段臨床試驗中展示出的優勢有:①作用時間較PCSK9 mAb 久;②僅使肝細胞內PCSK9 降低,對肝外PCSK9 無明顯影響;③其降低LDL-C 作用與PCSK9 抑制劑相似,對其他脂質影響和脂蛋白(a)[Lp(a)]作用相似,2 周可使LDL-C 降低53%[19,25]。

2.7 苯哌酸 苯哌酸是一種新的分子,其抑制膽固醇生物合成的機制與他汀類藥物相同。苯哌酸是ATP檸檬酸裂解酶的競爭性抑制劑,ATP 檸檬酸裂解酶是膽固醇生物合成途徑中的一個重要酶,負責從檸檬酸循環產生羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA),抑制ATP檸檬酸裂解酶可阻止肝細胞中膽固醇的從頭合成,使肝細胞LDL-C 受體表達增加[42]。這些受體的上調導致LDL-C 清除率增加。研究顯示其作為前藥口服給藥,在肝臟轉化為活性藥物,但在骨骼肌中缺乏激活,肌肉骨骼相關不良事件的發生率較低,為他汀類藥物不耐受病人提供了一種替代藥物治療。Ⅱ期和Ⅲ期隨機對照試驗已經證明了其有效性,并有足夠的安全性數據。諸多第3 階段試驗已經證明,與安慰劑相比,苯哌酸180 mg 每天1 次在降低LDL-C 方面的效果顯著[41]。有Ⅲ期臨床試驗顯示,在治療12 周后,LDL-C較基線降低了約24%,并且在整個治療過程中總體耐受性良好,常見的不良反應包括痛風、尿路感染、鼻咽炎和高尿酸血癥。與他汀類藥物相比,發展為糖尿病概率減低,且有利于ASCVD 合并糖尿病病人血糖的控制[43]。美國食品藥品監督管理局(FDA)在2020 年2 月批準該藥物用于治療家族遺傳學高膽固醇血癥以及他汀類藥物不耐受病人[44-46]。Jadhav 等[47]在苯哌酸和他汀類藥物聯合應用的劑量反應模型的預測:將苯哌酸與常用他汀類藥物的最低劑量聯合使用,可以達到與他汀類藥物4 倍劑量相似的LDL-C 降低程度。這一研究成果可使需要額外降脂治療的病人免受較高劑量的他汀類藥物治療引起的不良事件。苯哌酸的臨床應用為超高危ASCVD 病人LDL-C 的達標提供了新選擇。

3 小結與展望

“超高危ASCVD 病人”概念的提出,使臨床一線醫生對冠心病病人有了更為準確的危險分層認識,并給予針對性的降脂方案,了解超高危ASCVD 的血脂治療及最新治療方向對改善該人群預后至關重要。目前多種新型降脂藥物正處于研究中,期待研究成果向臨床轉化,從而改善超高危ASCVD 病人的預后。