成纖維細胞生長因子23 與冠心病的關系研究

馮模強,劉天虎,余朝萍,趙佐芳,龔厚文,藍亞平,杜 曦,何東澤

成纖維細胞生長因子23(FGF23)屬于內分泌纖維細胞生長因子(FGFs)家族中的一員,主要由骨細胞表達和分泌,通過磷酸尿鈣和骨化三醇抑制蛋白調節磷酸鹽穩態[1]。越來越多的證據表明,FGF23 可能在心血管疾病的發生和發展中起關鍵作用。在慢性腎臟病(CKD)病人中[2],升高的血清FGF23 水平與內皮功能障礙、心房顫動、心肌肥厚等相關。Richter 等[3]使用人類冠狀動脈內皮細胞(HCAEC)進行體外實驗,結果顯示循環以及局部合成的FGF23 增加可促進內皮功能障礙,并進一步影響CKD 病人心血管疾病的進展。然而,一項研究發現,FGF23 與冠狀動脈鈣化或狹窄無關[4]。另一項前瞻性研究也未能發現FGF23與冠心病有關[5]。Marthi 等[6]研究顯示,FGF23 濃度在心血管疾病(動脈粥樣硬化和非動脈粥樣硬化)和非心血管疾病病人之間差異無統計學意義(P＞0.05),并且FGF23 與動脈硬化沒有表現出相關關系。本研究旨在探討血清FGF23 水平與冠心病、冠狀動脈粥樣硬化之間的關系。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入標準:①根據胸痛性質、心電圖等表現懷疑冠心病并同意行冠狀動脈造影檢查的病人;②病人簽署知情同意書;③各項臨床及實驗室指標檢查完整,滿足本研究統計分析的需要。排除標準:①嚴重肝病;②膽道疾病;③腎功能不全;④充血性心力衰竭;⑤急性感染;⑥甲狀腺疾病;⑦近3 個月內發生過心肌梗死;⑧惡性腫瘤或精神障礙病史;⑨過去6 個月內行冠狀動脈旁路移植術或經皮冠狀動脈介入治療;⑩目前采用糖皮質激素治療。共納入2018 年5月—2019 年1 月在我院行冠狀動脈造影的病人266例,男170 例,女96 例;年齡38～80 歲。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 使用標準化問卷記錄所有病人的疾病史、藥物使用情況、冠心病家族史、吸煙狀況以及人體測量和實驗室測量結果。測量體重和身高,計算體質指數(BMI)。清晨安靜靜息10 min 后,采用水銀血壓計測定血壓。禁食10 h 后抽取清晨空腹靜脈血,用于測量糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐(Scr)、C 反應蛋白(CRP),早餐后測定餐后2 h 血糖(2 hPG)。測量估算腎小球濾過率(eGFR)。使用Kainos 試劑盒通過雙側夾心酶聯免疫吸附試驗法測定血清FGF23 水平。

1.2.2 冠心病診斷 使用標準Judkins 技術進行冠狀動脈血管造影。如果存在1 支以上的主要冠狀動脈(前降支、回旋支、右冠狀動脈)管腔直徑狹窄≥50%,則建立冠心病診斷。根據狹窄血管數量,將冠心病病人分為單支病變組與多支病變組,多支血管病變包括雙支病變、三支病變和左冠狀動脈主干狹窄。

1.3 統計學處理 采用SPSS 16.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料用均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗或方差分析;不符合正態分布的定量資料使用中位數(四分位數)[M(Q1,Q3)]表示;定性資料用例數、百分比(%)表示,采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析法分析冠心病的影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 本研究共納入266 例病人,其中182例被診斷為冠心病,在冠心病病人中,69 例單支冠狀動脈病變,113 例多支冠狀動脈病變。在冠心病病人中,隨著病變程度增加,男性患病率、發病年齡、2 hPG、HbA1c、CRP、接受降血糖治療和接受降脂治療比例呈上升趨勢(P＜0.05),TC、HDL-C、LDL-C 呈下降趨勢(P＜0.05)。詳見表1。

2.2 不同冠狀動脈病變支數病人血清FGF23 水平比較 冠心病病人血清FGF23 水平較非冠心病病人升高[43.7(32.5,50.5)pg/mL 與35.8(29.4,44.7)pg/mL,P＜0.05]。單支冠狀動脈病變病人血清FGF23 水平明顯高于非冠心病病人[39.4(32.5,48.6)pg/mL 與35.8(29.4,44.7)pg/mL,P＜0.05)];多支冠狀動脈病變病人血清FGF23 水平較單支冠狀動脈病變病人明顯升高[44.5(35.2,50.5)pg/mL 與39.4(32.5,48.6)pg/mL,P＜0.05]。血清FGF23 水平隨著冠狀動脈病變支數的增加而升高(P＜0.05)。

2.3 冠心病的影響因素分析 冠心病病人和非冠心病病人性別、年齡、2 hPG、HbA1c、CRP、接受降血糖治療和接受降脂治療的比例、TC、HDL-C、LDL-C、FGF23差異有統計學意義(P＜0.05)。對這些變量進行多因素Logistic 回歸分析,以冠心病作為因變量,性別、年齡、2 hPG、HbA1c、CRP、接受降血糖治療和接受降脂治療的比例、TC、HDL-C、LDL-C、FGF23 作為自變量,結果發現,血清FGF23 水平與冠心病獨立相關[OR=1.056,95%CI(1.024,1.084),P=0.011]。此外,對冠狀動脈病變支數進行多因素Logistic 回歸分析,發現FGF 2 3 水平與冠狀動脈病變支數相關[OR=1.034,95%CI(1.007,1.062),P=0.013]。

3 討 論

本研究發現,血清FGF23 水平與冠心病有關,并且隨著冠狀動脈病變支數增加而升高。一些臨床研究將FGF23 作為全因死亡率和心血管事件(包括心肌梗死、腦卒中)的獨立預測因子[7-9]。此外,Parker 等[10]對833 例門診病人進行了一項觀察性研究,中位隨訪時間為6 年,發現基線血清FGF23 水平升高與過早死亡或心腦血管疾病事件(心肌梗死、腦卒中、短暫性腦缺血發作或心力衰竭)發生風險相關,提示血清FGF23 水平升高有助于判斷冠心病病人臨床預后。另一項由Scialla 等[11]進行的前瞻性隊列研究發現,基線時FGF23 上四分位數與CKD 人群中動脈粥樣硬化事件風險逐步增加有關。

但是,有一些研究發現FGF23 與冠狀動脈鈣化或狹窄無關[4]。另一項前瞻性研究也未能發現FGF23與冠心病發生之間存在關系[5]。Marthi 等[6]研究顯示在心血管疾病(動脈硬化和非動脈硬化)和非心血管疾病病人之間FGF23 濃度差異無統計學意義,并且FGF23 與動脈硬化沒有表現出相關關系。可見,FGF23 與冠心病之間的關系仍不清楚。本研究在冠狀動脈造影的基礎上明確診斷冠心病及冠狀動脈粥樣硬化,并發現冠心病病人血清FGF23 水平升高。此外,血清FGF23 水平隨著冠狀動脈病變支數的增加而升高。

臨床研究發現,血清FGF23 水平與腎功能有關[12-15]。在本研究調整eGFR 后,血清FGF23 水平仍然與冠心病獨立相關。但FGF23 參與冠心病發展的可能機制尚不清楚。Jimbo 等[16]發現FGF23 增強了CKD 大鼠和對照大鼠的主動脈環中磷酸鹽誘導的血管鈣化。進一步的血管平滑肌細胞實驗表明,FGF23啟動細胞外信號相關激酶(ERK)1/2 磷酸化并提高成骨細胞標志物的表達,提示FGF23 通過ERK1/2 信號通路影響成骨細胞分化,從而增強磷酸鹽誘導的鈣化。此外,有研究發現FGF23 以劑量依賴性方式觸發小鼠主動脈環的收縮,這也與ERK1/2 激活有關[16]。檢測到暴露于FGF23 中的人血管平滑肌中過氧化氫(H2O2)濃度增加,說明FGF23 對人血管平滑肌細胞有直接和急性損傷作用。Richter 等[3]使用HCAEC 進行體外實驗,結果發現FGF23通過激活蛋白激酶B(AKT)/內皮型一氧化氮合酶(eNOS)途徑激活細胞內信號誘導一氧化氮(NO)釋放;FGF23 通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)/p67phox/p47phox/Rac1 信號傳導復合物途徑誘導活性氧(ROS)的形成。這些研究發現,FGF23 可能通過多重途徑參與冠心病及冠狀動脈粥樣硬化的發展,但確切的機制需要進行進一步的研究。

本研究存在一些局限性。由于其為橫斷面設計,未能闡明血清FGF23 水平與冠心病是否存在因果關系。有必要進行進一步的前瞻性研究確認血清FGF23 水平對冠心病發生和發展的預測價值。

綜上所述,本研究結果表明血清FGF23 水平與冠心病有關,并且隨著冠狀動脈病變支數的增加而升高。