微生物-腸-腦軸與抑郁癥相關研究進展

劉燦，王宇紅，趙洪慶，鄒蔓姝，凌佳

(湖南中醫藥大學科技創新中心，長沙 410208)

抑郁癥是一種常見的精神障礙疾病，影響全球超3億人[1]。抑郁癥是自殺的高危因素，其患者的自殺率高達28.5%[2]。2016年我國因重度抑郁障礙導致殘疾的人數超過1 000萬，較1990年增長了約48%，預計2025年這一數字還將再增加約10%[3]。腸道微生物是調節宿主健康的一種生理環境因素，在抑郁癥的病理生理學機制中起重要作用[4]。目前，抑郁癥以藥物治療為主。然而抗抑郁藥物的治療起效滯后，一般服用2周起效，且只有70%的患者有較好的療效[5]。為了縮短起效時間、優化現有的選擇，目前將常規抗抑郁藥物與非抗抑郁物質結合，以提高療效并克服耐藥性[6]，其中以腸道微生物為靶點的治療受到關注[7]。通過服用益生菌、糞便微生物群移植、健康飲食等來治療抑郁癥。現就腸道微生物紊亂與抑郁癥的潛在機制以及以腸道微生物為靶點的治療進展予以綜述。

1 微生物群與抑郁癥

人類腸道微生物群由大約1 800個不同的門和40 000種細菌組成，涉及人類健康和疾病的多個方面，包括帕金森病、自閉癥、精神分裂癥和抑郁癥[8]。腸道微生物群主要通過腸-腦軸的雙向溝通途徑調節大腦功能和人類行為，因此將其命名為微生物-腸-腦軸。微生物-腸-腦軸通過迷走神經、微生物代謝產物以及免疫介質調節中樞過程，從而觸發神經遞質、神經炎癥和行為的改變。

動物研究發現，將抑郁癥患者的糞便移植到微生物群缺失的大鼠體內，能夠誘導大鼠表現出抑郁癥的某些行為和生理特征，特別是與腸道微生物群的豐富度和多樣性、色氨酸代謝以及免疫功能有關的特征[9]。因此，腸道微生物群的改變可能在抑郁癥的發病機制中起作用。有研究利用DNA測序的方法分析了1 000多名腸道菌群項目參與者糞便中的微生物群，發現微生物群特征與宿主生活質量和抑郁癥的發生密切相關[10]。

人體腸道主要由細菌門和擬桿菌門的微生物組成，另外還有放線菌門、變形桿菌門、韋氏微生物門、梭菌門、藍藻屬和特氏菌門[11-12]。腸道系統由一些高豐度和多種低豐度物種組成，包括類桿菌屬、桿狀桿菌屬、雙歧桿菌屬、乳酸螺旋菌科和玫瑰草屬[13]。臨床研究發現，抑郁癥患者與健康對照者的腸道微生物群存在顯著差異。抑郁癥患者體內的糞鏈球菌和小桿菌數量均減少，患者的生活質量與腸道微生物群合成神經遞質多巴胺分解產物3，4-二羥基苯乙酸的潛力呈正相關[14]。

2 從微生物-腸-腦軸探討抑郁癥的發病機制

腸道微生物群可通過多種途徑調節宿主健康。腸道微生物群和大腦之間的第一種途徑是神經系統調節，其將大腦與整個胃腸道連接。感覺神經元傳導至腸道微生物群，微生物-腦相互作用調節腸道激素的釋放，影響腸道運動。此外，飲食成分與細菌相互作用產生的代謝產物通過迷走神經發出信號，直接影響大腦功能、睡眠、應激反應和激素釋放。第二種途徑是神經內分泌調節，抑郁癥的神經內分泌研究主要集中在神經遞質水平降低和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)功能障礙。腸道是各種類型的腸內分泌細胞的宿主，也是體內最大的內分泌器官[15]。宿主與微生物代謝的相互作用可調節神經遞質的合成。第三種途徑是免疫調節，微生物群與免疫細胞和淋巴系統相互作用，影響細胞因子的產生、炎癥和免疫反應[16]。

2.1神經系統途徑 腸道微生物群通過不同的途徑向腸神經系統和中樞神經系統發出信號，包括代謝物、激素、免疫系統和傳入神經[17]。其中氨基酸衍生代謝物(如吲哚硫酸鹽、對甲酚、丙酸咪唑)可以達到較高的微摩爾濃度，且在不同個體之間存在較大差異。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFA)由飲食中不消化淀粉、纖維多糖等在結腸內經厭氧菌酵解生成。SCFA可被宿主吸收并作為能量利用[18]，也可以作為信號分子，對中樞小膠質細胞的成熟有重要作用[19]。抑郁癥患者糞便中的SCFA可作為微生物群失調的指標，其可能是抑郁癥的致病原因[20]。

腸道微生物群調控腸神經系統、中樞神經系統的發育和功能。腸神經系統控制著腸道運動、局部血流和胃酸分泌，在大腦和腸道進行信息交換時起重要作用[21]。腸道微生物群的存在是腸神經系統在腸道內成熟所必需的。腸道微生物群調節腸神經發生、軸突生長、神經元活動和神經膠質細胞向固有層的供應。此外，微生物群調控中樞神經系統的重要過程，包括膠質細胞功能、髓鞘形成、神經發生、血腦屏障功能和神經元活動等。膠質細胞包括星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和室管膜細胞，它們與神經元相互聯系并調控神經調節、內穩態、代謝和免疫機制。膠質細胞高度參與神經發生、神經元可塑性、神經元修剪和剝離。腸道微生物控制小膠質細胞的成熟與功能，同時也影響少突膠質細胞功能和髓鞘化。在神經發育的關鍵期，皮質髓鞘形成依賴腸道微生物，而微生物決定了髓鞘形成相關基因的表達[22]。

2.2神經內分泌系統途徑

2.2.1神經遞質 單胺神經遞質假說是抑郁癥發病機制中研究最廣泛且公認的假說。抑郁癥的生物學基礎涉及單胺神經遞質水平下降或突觸功能障礙。參與單胺假說的主要神經遞質包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。目前，大多數一線抗抑郁藥物均基于單胺假說。與健康對照者菌群相比，抑郁癥患者菌群中的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺水平下降，表明腸道微生物群的缺乏可導致海馬神經遞質水平降低[23]。腸道微生物群通過降低海馬神經遞質水平，誘導大鼠抑郁樣行為。

神經遞質和神經營養因子對腸-腦軸的調節有重要作用。乳酸菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌、腸球菌等腸道細菌可產生γ-氨基丁酸、腦源性神經營養因子等神經遞質和神經營養因子[24]。神經遞質含量與腸道菌群的穩態密切相關，平衡狀態的菌群是人體神經遞質產生和合成的重要調節因子。在腸道菌群失衡狀態下，神經遞質則異常表達。抗生素的濫用可導致菌群紊亂，神經遞質等神經營養因子合成減少，從而影響情緒和運動，增加抑郁癥發生風險。抑郁大鼠經多種抗生素治療后，大鼠海馬區5-羥色胺水平顯著降低，5-羥吲哚乙酸/5-羥色胺的轉換增加，說明血清素與抗生素誘導的大鼠類抑郁行為有關[25]。

2.2.2HPA軸 抑郁癥與HPA軸的過度激活有關。微生物群和HPA軸之間建立了直接的聯系，與無特定病原體級小鼠相比，無菌小鼠在應激條件下皮質酮和腎上腺皮質激素水平顯著升高[26]。由于無菌小鼠沒有共生菌群，研究人員可以直接評估微生物群對大腦自主神經系統的作用。腸道微生物群在生命早期HPA軸的變化中起重要作用。研究表明，新生兒期短暫的胃刺激可導致長期的抑郁和焦慮樣行為增加，具體表現為下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素的表達上調[27]。促腎上腺皮質激素釋放激素誘導垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素，促進糖皮質激素釋放，糖皮質激素和促腎上腺皮質激素水平持續升高導致HPA軸負反饋機制紊亂。另外，有研究評估了參與HPA軸調節的重要成分，包括腦源性神經營養因子(與可塑性和神經元存活相關的重要神經營養因子[28])；γ-氨基丁酸(由谷氨酸代謝產生)，是組成中樞神經系統主要抑制性神經遞質和調節神經元的重要化學物質[29]。

2.3免疫系統途徑 應激可增加多種精神疾病的患病風險，如焦慮、抑郁和創傷后應激障礙。應激狀態導致腸道微生物失調，引起促炎細胞因子表達增加，主要包括白細胞介素-6和γ干擾素。炎癥狀態可改變腸道通透性并導致炎癥因子釋放增加。犬尿氨酸途徑毒性代謝產物和炎癥因子可導致血腦屏障損傷，白細胞介素-6、白細胞介素-1β和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎癥小體表達增加。有研究發現，核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白12炎癥小體是應激引起的神經炎癥反應的關鍵介質，其失調可能與抑郁癥的病理生理學有關[30]。免疫系統與微生物-腸-腦軸的調節對應激反應的保護作用有關。Westfall和Pasinetti[31]研究證明，食用含植物乳桿菌的多酚類食品能減少慢性應激引起的抑郁樣行為。此外，植物乳桿菌能抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3介導的白細胞介素-1β在小膠質細胞中產生。

2.4其他途徑 除上述系統外，腸道微生物還可通過其他途徑調節宿主健康。腸道微生物與線粒體密切相關，一方面，腸道微生物可以調控線粒體中過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α，沉默調節蛋白1和AMP依賴的蛋白激酶等基因的轉錄，影響線粒體能量代謝、活性氧類產生和炎癥反應[32]。另一方面，腸道的屏障功能、免疫功能和微生物群組成受線粒體生物過程的影響。腸道微生物的變化可破壞腸道黏膜屏障和血腦屏障[33]。腸道微生物通過觸發炎癥、氧化應激和線粒體功能障礙影響中樞神經系統[34]。

腸道微生物還可以通過改變腸上皮細胞和血腦屏障的通透性影響大腦功能(以SCFA和其他代謝物的產生為特征)[35]。SCFA通過結合胰高血糖素樣肽43合成胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素樣肽2，在維持腸屏障完整性方面起重要作用。其次，SCFA可轉移到外周循環，通過抑制巨噬細胞、樹突狀細胞和T淋巴細胞的活性發揮廣泛的抗炎作用。

3 從微生物-腸-腦軸探討抑郁癥的治療

腸道微生物群通過微生物-腸-腦軸影響大腦功能，與抑郁癥等疾病的發生發展密切相關。近年來，人們越來越關注腸道微生物群的作用，腸道微生物群通過神經、免疫、內分泌等途徑參與腸道和大腦的雙向調節。目前，抗抑郁藥物是治療抑郁癥的主要方法，但30%～40%的患者治療效果較差[5]。因此，調節腸道微生物平衡的治療手段受到關注，在預防和治療抑郁癥方面發揮積極作用。

3.1益生菌 益生菌是指足量服用時能對機體健康產生有益影響的活的微生物。這種有益影響不僅局限于胃腸道，還可能包括整個微生物-腸-腦軸，其中能夠改善行為和心理狀態的益生菌稱為精神益生菌[36]。Logan和Katzman[37]首次提出使用精神益生菌治療抑郁癥和焦慮癥，在抗抑郁治療中，精神益生菌能減輕抑郁癥狀，甚至能達到與傳統抗抑郁藥物相似的效果。在臨床前研究中，服用精神益生菌可增加抑郁癥發病的關鍵神經遞質水平[38]。動物研究發現，對SD小鼠進行精神益生菌干預后，與抑郁相關的促炎細胞因子表達水平降低，焦慮和抑郁樣行為表現減少[39]。Wallace等[40]開展了一項為期16周的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，以評估精神益生菌對抑郁癥的影響，結果表明精神益生菌可有效緩解抑郁癥狀并改善患者認知功能。但在服用益生菌時，有兩個因素可能會限制抑郁癥的改善：①能被用作益生菌的細菌數量較少，通常只有1～5個細菌菌株，包括乳桿菌，單獨或與雙歧桿菌聯合使用；②抑郁癥患者的腸道微生物群紊亂限制了益生菌發揮功效。

3.2糞便微生物群移植 糞便微生物群移植，即清理抑郁癥患者的腸道微生物群并一次性移植一個全新的人體腸道微生物群[41]，這將大大提高療效，并在長時間內維持治療效果。糞便微生物群移植通過改變炎癥和腸道生態失調等生理參數來改善疾病的預后。糞便微生物群移植可為受試者提供完整的微生物群，因此被描述為“終極益生菌”。與目前的商業化制劑相比，這種療法可以提供的細菌數量和多樣性相對較多[42]。然而，糞便微生物群移植也存在不良反應，包括腹部不適、痙攣、腹脹、打嗝、惡心、嘔吐和腹瀉，但不良反應持續時間短，對患者健康的影響較小。

3.3健康飲食 飲食對于改善腸道微生物健康尤為重要。有研究表明，在社會經濟水平較低的地區，益生菌和發酵食品消費較少，故抑郁程度更高[43]。與擁有高含量梭狀芽孢桿菌的發達城市人群相比，保持傳統高纖維飲食且富含發酵食品、蔬菜和魚的農村地區人群糞便樣本中雙歧桿菌種類和乳桿菌的數量更高[44]。因此，生活中大量攝入加工食品會導致菌群失調。高脂和高糖的攝入會增加類桿菌，這與脂多糖的產生和腸道通透性有關。在抑郁癥患者中發現，脂多糖可以降低抗氧化狀態，提高氧化應激[45]。因此，應多食用含抗氧化劑的植物化學物質，如大豆、綠茶、藍莓、石榴和蜂蜜。此外，抑郁癥青年患者應通過食物補充鋅、鎂和維生素D3，并在治療時關注血液中鋅和鎂的水平。

4 結 語

微生物-腸-腦軸失衡與各種疾病有關，如腸道炎癥、胃腸動力障礙以及焦慮與抑郁相關的疾病。應激影響腸道微生物的組成，微生物與中樞神經系統之間的雙向溝通影響應激反應。目前的機制研究主要集中在神經內分泌系統、中樞神經遞質以及生長因子等方面。腸道微生物群在抑郁癥發展中的潛在因果作用需要進一步研究。雖然目前治療抑郁癥的方法趨于多元化，益生元、糞便微生物群移植和健康飲食等治療的效果顯著，但基于微生物-腸-腦軸治療抑郁癥仍處于起步階段，有待深入探索。