補腎中藥和克羅米芬治療排卵障礙性不孕的Meta分析?

車 玲，李淑萍

1南京中醫藥大學,江蘇 南京 210000；2南京中醫藥大學附屬常州市中醫醫院

排卵障礙性不孕是臨床上以卵泡停止發育或發育不良，不能正常排出，失去受精能力為表現的一類綜合征［1-2］。據不完全統計，約超過四分之一不孕的育齡期婦女是由于排卵障礙導致［3］。克羅米芬是臨床中最常見的促排卵藥之一，服用該藥可出現高排卵率，但同時具有低妊娠率的弊端［4］。在我國傳統醫學中，排卵障礙性不孕的病因病機主要以腎虛為本，故從腎論治是基本治則。本文旨在檢索應用補腎中藥與口服克羅米芬治療排卵障礙性不孕的國內外文獻，用系統評價的研究方法比較兩種方式，為臨床治療排卵障礙性不孕提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源利用計算機檢索中國知網數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、Pubmed、Embase、Cochrane Library、SinoMed數據庫，時間為建庫至2019年9月1日。共檢索文獻422篇，其中中文文獻418篇、英文文獻4篇。

1.2 檢索策略中文檢索詞包括：“排卵障礙”“不孕”“補腎”“中藥”“中醫”“中醫藥”“對照”。英 文 檢 索 詞 有：“anovulatory”“anovulation”“infertility”“ovulation failure”“anovulatory infertility”“tonifying kidney”“kidney tonifying”“bushen”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“TCM”“RCT”“randomized-controlled clinical trials”。根據不同數據庫的特征進行主題檢索及自由詞檢索。

1.3 納入標準納入：1）研究類型為國內外公開發表的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；2）研究對象為排卵障礙性不孕患者；3）干預措施為治療組必須使用補腎中藥，對照組必須使用克羅米芬治療；4）結局指標至少包括優良率、排卵率、妊娠率、黃體生成素（lu‐teinizing hormone，LH）及雌激素（estro-gen，E2）中的一項，且結局標準公認明確。

1.4 排除標準排除：1）重復文獻、非RCT文獻、動物文獻、無全文文獻；2）療效評價不明確的文獻；3）統計方法不當或無法進行統計學分析的文獻；4）研究對象非排卵障礙性不孕患者。

1.5 質量評價文獻資料檢索有兩位評價者嚴格按照納入和排除標準進行篩選納入分析，對于有分歧的文獻研究由第三位評價者確定是否納入，將所有納入研究的測量指標數據提取后，填入《納入研究資料提取表》中；再根據Cochrane協作網中的“偏倚風險評估工具”評價納入文獻質量，主要條目包括：1）隨機方法的應用；2）分配、隱藏的實施；3）盲法的實施；4）結果數據的完整性；5）選擇性報告；6）其他偏倚。根據以上各個條目對納入文獻的具體情況進行風險評估。

1.6 發表偏倚分析根據Meta分析后的結果，對27篇納入文獻取效應量的OR值為橫坐標，SE［log（OR）］為縱坐標，繪制倒漏斗圖（funnel plot），并判斷是否存在發表偏倚。

1.7 統計學方法運用系統評價軟件RevMan 5.3（Cochrane協作網所提供）進行Meta分析。納入研究的異質性以Q檢驗和I2值來評估：當異質性不顯著時（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應模型；當異質性顯著時（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型。運用優勢比（OR）值及均數差（MD）值分別評估二分類和連續性變量效應量，并均用其95%的可信區間表示（95%CI）。

2 結果

2.1 質量評價納入的文獻都是隨機對照試驗，共27篇［5-31］，其中5篇［5-9］未描述具體的隨機方式，1篇［10］描述采取了雙盲，27篇［5-31］均未描述是否采用分配隱藏，所有文獻［5-31］均為說明有無選擇性報道觀察結果，所有文獻［5-31］均不清楚是否存在其他偏倚。所有文獻［5-31］均提到患者年齡等資料基線具有可比性。根據“偏倚風險評估工具”，評估結果見圖1。

圖1 納入文獻方法學質量評價結果

2.2 文獻信息共檢索相關文獻422篇，除去非隨機對照研究274篇，剩余148篇，根據納入、排除標準進行篩選后最終納入27篇［5-31］符合此次標準的文獻，共報告病例2466例，其中治療組1286例、對照組1180例，文獻來源及研究地點均為中國。納入研究的基本特征見表1。

2.3 研究結果

2.3.1 優良率17項研究［5-6，8-22］對治療優良率進行了評價，共納入1615例患者，其中補腎中藥組816例，克羅米芬組799例。異質性分析結果顯示各研究間異質性不明顯（χ2=26.70，I2=40%，P＜0.000 01），故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的有效率合并效應量OR=2.47，95%CI［1.88，3.26］，可信區間上限大于1，Z=6.43，結果有統計學意義（P＜0.00001），提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕的優良率方面優于克羅米芬。見圖2。

2.3.2 排卵率12項研究［6-7，10，14-18，23-26］對兩種方法治療排卵障礙性不孕的排卵率進行了評分。共納入患者1181例，其中補腎中藥組619例，克羅米芬組562例。各研究組間無異質性（χ2=6.27，I2=0%，P=0.76），故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的排卵率合并效應量OR=0.96，95%CI［0.74，1.25］，可信區間上限大于1，Z=0.31，結果差異無統計學意義（P=0.76），提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕的優良率方面與口服克羅米芬無明顯差別。見圖3。

圖3 納入文獻排卵率的森林圖

2.3.3 妊 娠 率16項 研 究［6-7，10，15-17，19-20，23-30］對 兩種方法治療排卵障礙性不孕的妊娠率進行了評分。共納入患者1554例，其中補腎中藥組823例，克羅米芬組731例。各研究組間差異不明顯（χ2=27.24，I2=45%，P＜0.000 01），故選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的妊娠率合并效應量OR=0.43，95%CI［0.34，0.53］，可信區間上限小于1，Z=7.89，結果有統計學意義（P＜0.000 01），提示補腎中藥治療排卵障礙性不孕在妊娠率方面優于口服克羅米芬。見圖4。

圖4 納入文獻妊娠率的森林圖

2.3.4 黃體生成素17項研究［5，7，9-10，16-18，20-22，24-26，28-31］對兩種方法治療排卵障礙性不孕的LH進行了記錄。共納入患者1614例，其中補腎中藥組810例，克羅米芬組804例。各研究組間統計學有顯著異質性（χ2=1321.58，I2=99%，P=0.002），故選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的LH含量合并效應量MD=3.08，95%CI［1.13，5.02］，可信區間上限大于1，Z=3.10，結果有統計學意義（P=0.002），提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕時LH含量方面優于口服克羅米芬。見圖5。

圖5 納入文獻LH的森林圖

2.3.5 雌 激 素17項 研 究［5，7，9-10，16-18，20-22，24-26，28-31］對E2進行了評價，共納入1614例患者，其中補腎中藥組有810例，克羅米芬組804例。異質性分析結果顯示各研究間有明顯異質性（χ2=775.72，I2=98%，P＜0.000 01），故選用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕中E2合并效應量MD=-20.88，95%CI［-29.30，-12.47］，可信區間上限小于-1，Z=4.86，結果有統計學意義（P＜0.000 01），提示補腎中藥治療排卵障礙性不孕中E2含量方面優于克羅米芬。見圖6。

圖6 納入文獻E2的森林圖

2.3.6 發表偏倚分析 通過對17項［5-6，8-22］文獻研究補腎中藥治療排卵障礙性不孕的優良率進行倒漏斗圖分析，結果顯示：倒漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發表偏倚。見圖7。

圖7 納入文獻發表偏倚倒漏斗圖

2.4 安全性分析本文納入的27篇［5-31］文獻均提及不良事件的發生，因此對藥物的安全性無法進行詳細的分析。

3 討論

中醫學將排卵障礙性不孕歸屬于“不孕”“崩漏”“閉經”等范疇，中醫理論認為，導致不孕的主要原因是腎虛，腎藏精，主生殖發育，腎精是人先天之本，是人體物質的基礎，腎精的盛衰直接關系人的生長發育及生殖。精是構成人體的基本物質，也是人體各種生理功能運動的物質基礎。精包括先天之精和后天之精。先天之精稟受于父母，后天之精來源于飲食，由脾胃化生。兩者貯藏于腎，稱為“腎精”。腎精是人體生長發育和生殖功能的物質基礎，影響人體各個臟腑。腎的精氣盛衰，關系到人的生長發育和生殖能力，故腎氣盛、腎精足則月經周期規律，卵子的生長發育正常，妊娠幾率大大增加，故臨床中十分重視運用補腎中藥治療排卵障礙性不孕患者［32-33］。

本研究對補腎中藥和克羅米芬治療排卵障礙性不孕的臨床研究進行了Meta分析，分析結果表明：1）補腎中藥治療排卵障礙性不孕與口服克羅米芬相比，在臨床優良率、妊娠率、LH及E2等方面，均優于克羅米芬治療，而在排卵率方面，兩者無明顯差異。2）“倒漏斗”圖形左右對稱性稍差，表明被納入的研究存在一定的發表偏倚。

本文所納入的27篇研究文獻中只有1篇是多中心隨機，3篇為隨機數字表法隨機，4篇未提及隨機方法，19篇隨機方法描述過于簡單，關于盲法實施，只有1篇記錄為雙盲，其余均未對是否進行盲法進行描述，均未描述分配隱藏的情況，且干預時間不完全統一，存在一定的發表偏倚；所有被納入文獻均未給出研究樣本量的計算方法；納入標準及評價標準不統一，臨床優良率的評判標準不能完全統一。

Meta分析結果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕患者具有良好的療效，能夠改善患者體內LH、E2含量水平，還可增加患者妊娠率，在促排卵方面亦不亞有于西藥的促排卵率。表明補腎中藥在排卵障礙性不孕的治療方面有獨特的優勢，可以最大限度地提高患者的妊娠率。但在臨床研究設計中仍需注意：1）在進行臨床試驗研究時應開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照研究，進一步提高臨床研究的可靠性與科學性；2）文章報道中應詳細記錄隨機方法、盲法的實施和方案隱藏設計方法等，以提高試驗設計的可信性；3）選取臨床結局指標時，盡量選用國際或業內公認的指標；4）對于臨床試驗的報告，應遵從CONSORT標準或中國中醫藥CONSORT標準，提高研究的治療方法及結果可信度。鑒于肯定的臨床療效，今后補腎中藥的臨床應用會更加廣泛，大量高質量的臨床試驗研究亦將為補腎中藥的臨床應用提供更加可靠、有效的證據支持。