清心滋腎湯治療絕經綜合征心腎不交證的臨床研究?

許建英，茅國琴，張 萍，陳 云

1張家港市第六人民醫院，江蘇 張家港 215600；2蘇州大學附屬張家港醫院；3江蘇省中醫院

現代醫學治療絕經綜合征（menopausal syndrome，MPS）以激素替代療法為主要治療措施，可有效消除或緩解患者的臨床癥狀，降低絕經后心腦血管病、骨質疏松等的發生率［1］。但激素替代療法有嚴格的適應證、禁忌證，有學者指出該法易引起子宮、陰道不規則出血及子宮內膜癌等［2］。中醫藥治療是MPS的優勢療法之一，中醫學將其歸為“絕經前后諸癥”病范疇，心腎不交證是其常見證型之一［3］。該證型的基本病機為肝腎陰虛，腎水不能上濟于心，致心火獨旺，故立滋陰降火、補腎寧心之治法。本研究采取的清心滋腎湯為《攝生秘剖》古方天王補心丹去人參、朱砂，加太子參、桑葚而成，具有滋陰降火、補腎寧心之功效，本課題組前期研究發現，該方治療MPS心腎不交證臨床療效顯著。

MPS是由于女性絕經前后因性激素波動或減少所引起的一系列以自主神經系統功能紊亂為主的證候群，神經內分泌系統失調是關鍵病機［4］。研究表明，在神經-內分泌網絡系統中，下丘腦弓狀核的3種神經肽親吻素（kisspeptin）、神經激肽B（neurokinin B，NKB）、強啡肽（dynorphin，DYN）通過調節促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）的合成及脈沖性分泌，而影響調節下丘腦垂體性腺軸，參與MPS的發病［5-8］。本研究辨證處方，以清心滋腎湯治療心腎不交型MPS，通過中醫證候分析、癥狀和生活質量量表評定該方的臨床療效，并從神經-內分泌調節方面探討其作用機制，為臨床用藥提供研究依據。

1 資料及方法

1.1 臨床資料選取2016年6月至2018年6月張家港市第六人民醫院收治的MPS患者104例。樣本量參照《臨床試驗樣本量含量的計算》［9］估算，本研究采用中心分層區組隨機，隨機分為觀察組和對照組，每組52例，隨機方案由Sas 9.3軟件產生，采用隨機信封法進行隨機化操作。對患者、醫生及統計分析人員實施盲法，制備相應的中藥及對照組干預方法，所用中藥均統一包裝。隨機化方案由本院中藥房參照臨床試驗方案制訂并保存，藥房參照隨機分配序列對藥物編號，標注姓名后發放給患者。病情評估和檢測醫師在臨床研究結束后被告知分配方法。兩組治療過程中均未出現病例脫落情況。對照組年齡45～55歲，平均（50.33±6.94）歲；病程5個月至3年，平均（1.26±0.21）年；平均Kupperman指數（Kupperman index，KI）［10］評分（22.52±2.91）分；其中絕經27例，月經紊亂25例。觀察組年齡44～56歲，平均（50.17±6.53）歲；病程4個月至3年，平均（1.34±0.17）年；平均KI評分（22.78±2.49）分；其中絕經29例，月經紊亂23例。兩組患者上述基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合《婦產科學》［7］中MPS診斷標準且辨證為心腎不交證［8］者；2）45歲≤年齡≤55歲，已婚女性；3）入組前3個月未服用其他藥物或進行其他治療者；4）患者知情同意，并簽署知情協議書。

1.3 排除標準排除：1）合并心、肺、肝、腎、甲狀腺等臟器嚴重功能障礙；2）精神衰弱或既往有精神病史；3）腦垂體腫瘤、性腺瘤等所致繼發性絕經者；4）既往生殖系統手術，或其他婦科器質性病變者；5）依從性差，或不能堅持完成治療者；6）對本研究使用藥物過敏者。

1.4 治療方法基礎治療［10］包括：1）一般治療：對癥狀輕微者給予適當的文娛活動、膳食和運動指導；對部分睡眠障礙者給予地西泮（國藥集團新疆制藥有限公司，國藥準字H65020332，規格：2.5 mg/片），每次2.5～5.0 mg，睡前口服，每日1次；2）激素治療：雌激素片（商品名：倍美力，新疆新姿源生物制藥有限責任公司，國藥準字H20090165，規格：0.625 mg/片），每日1片，1個療程為4周，用藥后2周加服黃體酮膠囊（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H20041902，規格：50 mg/粒），每次150 mg，口服，每日1次。3）對以精神、神經癥狀為主訴的患者采取鎮靜、抗焦慮抑郁藥物治療。

1.4.1 對照組 對照組給予中藥安慰劑，藥物組成：甘草8 g，谷芽16 g，陳皮16 g，麥芽16 g，使用600 mL清水煎2次，共約400 mL，分早晚2次服用，每日1劑。

1.4.2 觀察組 觀察組在對照組基礎上予清心滋腎湯治療，藥物組成：生地黃15 g，當歸9 g，天門冬10 g，麥門冬10 g，柏子仁10 g，酸棗仁12 g，玄參9 g，丹參9 g，茯苓10 g，遠志9 g，五味子9 g，太子參10 g，桑葚10 g，桔梗9 g，每日1次，常規水煎取藥液400 mL，分早晚溫服。

兩組均連續治療12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 根據文獻［11］制定臨床療效評價標準。臨床痊愈：KI總分下降80%。顯效：KI總分下降≥50%，＜80%。有效：KI總分下降≥20%，＜50%。無效：KI總分下降＜20%。

1.5.2癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］對汗出、心悸、心煩不寧、失眠健忘、多夢易驚、腰膝疲軟、精神渙散、思維遲緩等項目進行等級評分：無（0分），輕度（1分），中度（2分），重度（4分）。

1.5.3 KI［10］評分 評價潮熱汗出、感覺異常、失眠、眩暈、頭痛、疲乏、焦慮、關節痛、心悸、抑郁疑心、泌尿系癥狀、性交痛及皮膚有蟻爬感共13項，每項按癥狀分級記分為：沒有癥狀（0分），偶有癥狀（1分），癥狀經常出現（2分），影響生活（3分）。總分越高說明癥狀越重。

1.5.4 生存質量量表評分 生存質量量表（menopause-specific quality of Life，MENQOL）［13］共29個條目，包括血管舒縮癥狀、生理狀態、心理狀態、性生活等4個維度，每一條目0～6分，總分越高說明生存質量越差。

1.5.5 黑色素瘤轉移抑制基、內源性受體G蛋白偶聯受體54、神經激肽B、強啡肽mRNA水平 常規抽取靜脈血4 mL，置于肝素抗凝管，采取TRIzol試劑提取總RNA，按試劑盒要求逆轉錄合成cDNA，-70℃冰箱保存。PCR檢測（kisspeptins-1，Kiss-1）、內源性受體G蛋白偶聯受體54（G protein-coupled receptor 54，GPR54）、神經激肽B（neurokinin B，NKB）、強啡肽（dynorphin，DYN）mRNA水平。PCR擴增條件：95℃預變性5 min，95℃變性15 s，60℃退火20 s，72℃延伸15 s，共40個循 環；Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA為目的基因與內參照基因的比值。引物序列見表1。

表1 引物序列

1.5.6 血清促性腺激素釋放激素、雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素水平 晨起空腹時抽取患者靜脈血，以離心半徑15 cm，3000 r/min離心15 min，取血清，在-70℃冰箱備測。ELISA法測定（gonadotropin releasing hormone，GnRH）水平，RIA法測定雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平。

1.6 統計學方法采用SPSS 19.0軟件統計進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組臨床痊愈20例，顯效17例，有效14例，無效1例，總有效率98.08%（51/52）；對照組臨床痊愈11例，顯效16例，有效17例，無效8例，總有效率84.62%（44/52）。兩組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 癥狀評分治療后，心腎不交證癥狀評分兩組均較治療前降低（P＜0.01）；且觀察組治療后低于對照組（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（±s） 分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.01；#表示與對照組治療后比較，P＜0.01

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2.3 Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平治療后，Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA兩組均較治療前顯著下降（P＜0.01）；且觀察組低于對照組（P＜0.01）。見表3。2.4 GnRH、E2、FSH、LH水平治療后，血清GnRH、FSH、LH水平較兩組均較治療前顯著下降，E2兩組均較治療前明顯上升（P＜0.01），且觀察組改善程度均優于對照組（P＜0.01）。見表4。

表3 兩組治療前后外周血中Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平比較（±s）

表3 兩組治療前后外周血中Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.01；#表示與對照組治療后比較，P＜0.01

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表4 兩組治療前后血清GnRH、E2、FSH、LH水平比較（±s）

表4 兩組治療前后血清GnRH、E2、FSH、LH水平比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.01；#表示與對照組治療后比較，P＜0.01

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2.5 KI、MENQOL評分治療后，KI總分和MENQOL總分兩組均較治療前顯著降低（P＜0.01）；且觀察組低于對照組（P＜0.01）。見表5。

表5 兩組治療前后KI、MENQOL總分比較（±s）分

表5 兩組治療前后KI、MENQOL總分比較（±s）分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.01；#表示與對照組治療后比較，P＜0.01

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3 討論

MPS歸屬于中醫學“臟躁”“百合病”“不寐”等病證范疇，為本虛標實之病，其中腎虛是MPS的致病之本［14-15］。腎藏精，屬先天之本，主宰機體的生長、發育及生殖，腎氣的強弱直接關系到機體的生、長、壯、老、已。《素問·上古天真論篇》記載：“女子七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”婦女歷經月經、孕、胎、產、乳等生理過程，先天之本漸衰，癸水將盡，先天之精耗竭，不能充養其他臟腑、濡潤四肢百骸，引起臟腑、陰陽、氣血津液代謝失常［16］。MPS發病之本在于腎，但與心密切相關，心腎不交證是該病最常見的中醫證候類型之一［15］。心為火，位居于上而屬陽；腎屬水，位居于下而屬陰，心火必須下降于腎，腎水必須上濟于心，即為“心腎相交”。若心火不能下降于腎而獨亢，腎水不能上濟于心而凝聚，稱之為“心腎不交”。心腎同屬少陰經脈，腎水虧虛，不能上濟于心，致心陰虛則陰不制陽，心陽偏亢，心腎不交，心火內生而上炎，擾亂心神，出現失眠多夢，心悸怔忡，潮熱盜汗等癥；腎中陰精不足，陰不制陽，虛熱內生，產生烘熱汗出、五心煩熱等癥［17］。因此，腎虛是MPS的根本原因，而心腎失濟是發病的關鍵，臨床治宜以滋陰降火、補腎寧心為主要治則［18］。

清心滋腎湯中生地黃甘寒，入心能養血，入腎能滋陰，故能滋陰養血，壯水以制虛火；天門冬、麥門冬滋陰清熱；當歸補血潤燥；酸棗仁、柏子仁養心安神，共助生地黃滋陰補血，并養心安神；太子參能補氣益脾，養陰生津；玄參滋陰降火；茯苓、遠志養心安神；丹參清心活血，合補血藥使補而不滯，則心血易生；五味子之酸以斂心氣，安心神；桑葚入心、肝、腎經，可滋陰補血，生津潤燥，養心益智；桔梗為舟楫，載藥上行以使藥力緩留于上部心經。本方配伍，補腎滋陰以治本，寧心安神以治標，標本兼治，心腎兩顧，共奏滋陰降火、補腎寧心之功。

本研究結果顯示，治療12周后，觀察組心腎不交證癥狀（汗出、心悸、心煩不寧、失眠健忘、多夢易驚、腰膝疲軟、精神渙散、思維遲緩）評分、KI總分和MENQOL總分低于對照組，差異有統計學意義；療效分析發現，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組。提示在常規治療基礎上運用清心滋腎湯治療MPS心腎不交證，有助于患者中醫證候、臨床癥狀及生活質量好轉，療效更佳。

現代醫學認為神經-內分泌功能失調是MPS發病的重要機制之一。MPS女性的卵巢功能逐漸衰退，雌、孕激素合成、釋放下降，如E2濃度降低，負反饋引起GnRH、FSH以及LH分泌升高［19］。GnRH是下丘腦-垂體-卵巢軸的關鍵調節因子之一，通過抑制卵巢功能，也可降低患者體內E2含量，導致機體發生潮熱汗出、失眠、煩躁以及陰道干燥等癥［20］。本研究結果顯示，觀察組血清GnRH、FSH、LH水平低于對照組，E2高于對照組，差異有統計學意義。說明清心滋腎湯治療MPS心腎不交證可促進患者體內激素水平好轉。

在下丘腦弓狀核神經元亞型細胞共表達KNDy，包括kisspeptin、neurokinin B和dynorphin三種神經肽，任何一個均可通過作用于GnRH的合成、釋放，調節下丘腦-垂體-性腺軸及其激素的分泌［21］。Kisspeptin通過結合GnRH神經元表達的GPR54，促進GnRH分泌，啟動下丘腦-垂體-性腺軸，繼發性引起FSH、LH升高以及影響E2釋放［5］。NKB是速激肽的主要成員之一，通過與其受體結合，作用于下丘腦GnRH神經元，促進GnRH的釋放，繼發性引起FSH、LH釋放［22］。DYN基因編碼強啡肽原蛋白，能夠生成體內所需的強啡肽，是重要的促性腺激素分泌因子。研究［23］顯示，強啡肽參與Kiss-1神經元的激活，促進kisspeptin-GnRH-LH的分泌。本研究結果顯示，觀察組外周血中Kiss-1、GPR54、NKB、DYN mRNA水平低于對照組，差異有統計學意義。提示清心滋腎湯可能通過KNDy神經元作用于GnRH神經元，從而調節激素的合成、釋放，對MPS心腎不交證發揮治療作用。

綜上所述，在常規治療基礎上，清心滋腎湯治療MPS心腎不交證有助于改善患者的癥狀和生活質量，提高療效，調節神經-內分泌的作用可能是其療效途徑之一。