不明原因復發性自然流產發生狀況及影響因素

劉子玲 黎少琴 羅 芳

(羅山縣人民醫院生殖醫學科 信陽 464200)

自然流產的病因較為復雜，尚無明確定論，目前已知的相關病因包括遺傳因素、子宮解剖結構因素、內分泌因素、自身免疫系統因素以及感染因素等[1]。當前，復發性自然流產(Recurrent spontaneous abortion，RSA)孕婦數逐年上升，但其中仍有約50%的孕婦為不明原因復發性自然流產(Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)，此類孕婦不能用上述原因解釋也無法明確流產原因[2～3]。URSA作為一種病理性妊娠，給孕婦的生理以及心理均會帶來較為沉重的負擔，嚴重損害孕婦的身心健康?；诖?，本研究分析URSA的發生狀況及影響因素，旨在指導臨床采取相應的防治措施，更好地改善孕婦預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經過醫院醫學倫理委員會批準，選取2017年1月～12月在我院進行產檢的有1次自然流產史的1200例孕早期孕婦作為研究對象。年齡22～45歲，平均年齡(35.66±2.15)歲；體重指數(Body Mass Index，BMI)22～25kg·m-2，平均BMI(24.13±0.16)kg·m-2；入院時孕周3～12周，平均孕周(7.22±1.08)周。孕婦和(或)家屬均知情同意且配合研究。

1.2 入選標準

(1)納入標準：既往有1次自然流產史；夫妻雙方染色體核型分析正常；胚胎染色體核型分析正常；內分泌檢查正常；自身抗體及封閉抗體陰性。(2)排除標準：合并心肝腎等重要臟器功能障礙；合并惡性腫瘤；妊娠禁忌證、遺傳性疾病不適合生育；合并生殖道解剖結構異常以及子宮、宮腔相關疾病。

1.3 方法

1.3.1URSA診斷

依據《復發性流產診治的專家共識》[4]做出URSA診斷：妊娠28周之前連續發生3次或3次以上不能用染色體、解剖、內分泌、自身免疫、感染等因素解釋的且無法查到確切原因的自然流產。

1.3.2基線資料

收集1200例出現1次自然流產史孕婦的基線資料，通過查閱病案的方式明確孕婦年齡(≥35歲，<35歲)，孕前BMI[≥24kg·m-2(超重)，<24kg·m-2(正常)]，文化程度(高中以上、高中及以下)，既往產次(≥1次，<1次)，人工流產史(有、無)，使用微型營養評定法評估孕婦孕期全身營養狀況(良好、不佳)。在孕婦入院后抽取外周血，采取流式細胞術測定NK細胞值。孕婦入院后抽取孕婦5ml全血，全血標本預處理后選取全自動血常規分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司，型號BC300型)以化學發光法檢測全血葉酸含量，并通過已知的紅細胞壓積計算出紅細胞葉酸水平。孕婦入院后在空腹的狀態下抽取孕婦肘部靜脈血4～5ml，采用4000r·min-1離心速度及10cm離心半徑，離心處理10min后分離出上層血清，使用高效液相色譜法測定同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平；采取酶聯免疫法測定白介素-17 (Interleulin-17，IL-17)水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 URSA發生情況

1200例出現1次自然流產史的孕婦中有23例出現URSA，占比1.92%(23/1200)。

2.2 單因素分析

單因素分析顯示，選取的1200例孕婦中URSA的發生不受既往產次、文化程度、孕前BMI、孕期全身營養狀況的影響(P>0.05)，但可能受年齡、人工流產史、孕期NK細胞值、孕期Hcy水平、孕期紅細胞葉酸水平、孕期IL-17水平的影響(P<0.05)，見表1。

表1 有1次自然流產史孕婦URSA發生的單因素分析

2.3 多因素分析

以有1次自然流產史孕婦URSA發生情況因變量，發生賦值為“1”，未發生賦值為“0”，將2.2項中初次經單因素分析證實為可能的影響因素納入自變量，見表2。經Logistic回歸分析結果顯示，年齡>35歲、人工流產史、孕期NK細胞值高、孕期紅細胞葉酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影響因素(OR>1，P<0.05)，見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 有1次自然流產史孕婦URSA發生的Logistic分析

3 討論

在自然妊娠的過程中，母胎有著良好的耐受性及耐受機制是正常妊娠的前提，若母體和胎兒之間的耐受反應不佳，則會引起不良妊娠結局，以自然流產為主要的癥狀表現[5～6]。RSA的原因較為復雜，其中URSA孕婦的發病率也呈逐年增加的態勢[7]。URSA當前已成為引起繼發性不孕的主要原因，成為臨床診療的熱點及難點問題。

為了有效降低URSA的發生率，對引起URSA的影響因素進行分析十分必要。本研究中1200例出現1次自然流產史的孕婦中有23例出現URSA，占比1.92%，URSA發生率仍需降低。經Logistic回歸分析結果顯示，年齡>35歲、有人工流產史、孕期NK細胞值高、孕期紅細胞葉酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影響因素。分析其原因為：(1)年齡：年齡>35歲的孕婦為高齡產婦，此時已經錯過生育的黃金年齡，機體耐受力及子宮生理功能均下降，且妊娠期合并癥發生率高，以上均會增加URSA的發生風險[8]。(2)人工流產史次數：有人工流產史的孕婦會使得子宮內膜壁變薄，就算后期精子著床成功，后期胚胎也會存在發育不良風險；且人工流產會引起宮腔粘連，增加會陰部生殖器感染以及子宮損傷風險，更會損傷女性的元氣，導致體質變弱，以上均會增加URSA的發生風險[9]。針對上述情況，要準確了解孕婦的人工流產史，并且要高度關注高齡以及人工流產次數多的孕婦，做好孕期指導，不斷調整孕婦機體至最好的孕育狀態，并且定期做孕期檢查，及時預防可能出現的妊娠期合并癥，創造良好的妊娠環境。(3)孕期NK細胞值：NK細胞是一組與特異免疫反應無關的異質性多功能免疫細胞，可調節體內多種細胞，尤其是T、B淋巴細胞，是維持妊娠所必需的細胞因子。NK細胞的正常值為7%～40%，NK細胞值偏高會增加胎兒停育和妊娠合并癥的發生風險，從而增加URSA發生風險[10～11]。(4)Hcy水平：孕婦Hcy水平高會引起胎兒以及母體血管的生理病理改變，具體表現為會引起母體血管內皮損傷，還會產生作用于胎兒神經細胞的神經毒素，導致胎兒凝血、抗凝系統功能紊亂，從而引發URSA[12]。(5)孕期紅細胞葉酸水平：葉酸是人體無法合成，只能通過外界供給的B組維生素，紅細胞葉酸受外界因素的影響較小，參與機體多種代謝過程。紅細胞葉酸水平偏低，提示孕婦包括Hcy在內的代謝功能存在一定障礙，會增加URSA的發生風險[13]。(6)孕期IL-17水平：IL-17可以調節免疫細胞，促進T細胞的整合和分化，會增強子宮局部NK細胞毒性，誘導死亡因子介導的細胞毒性，進而增加URSA發生風險[14～15]。故臨床要動態測定孕婦NK細胞值、Hcy水平、紅細胞葉酸水平以及IL-17水平，在孕婦上述指標出現異常時，及時采取措施予以糾正。

綜上所述，高齡、有人工流產史、孕期NK細胞值高、孕期紅細胞葉酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影響因素，臨床要高度關注以上影響因素，實施相應的干預措施，不斷降低URSA發生率。