苓桂術(shù)甘湯加減治療非酒精性脂肪性肝病效果的Meta分析

秦和英 楊柳青 孫克偉

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價苓桂術(shù)甘湯加減治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的效果和安全性。方法：計算機(jī)檢索PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、萬方、維普、知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，查找苓桂術(shù)甘湯加減治療NAFLD的臨床隨機(jī)對照試驗研究文獻(xiàn)，起止時間為建庫至2021年5月，提取相關(guān)研究數(shù)據(jù)，選用RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果：7篇臨床隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共收集研究病例608例。Meta分析結(jié)果顯示：苓桂術(shù)甘湯加減改善谷丙轉(zhuǎn)氨酶[MD=-11.69，95%CI（-15.31，-8.06），P<0.000 01]、谷草轉(zhuǎn)氨酶[MD=-8.48，95%CI（-13.62，-3.35），P=0.001]、甘油三酯[MD=-0.98，95%CI（-1.60，-0.36），P=0.002]、總膽固醇[MD=-0.88，95%CI（-1.19，-0.56），P<0.000 01]、胰島素抵抗指數(shù)[MD=-1.39，95%CI（-1.62，-1.15），P<0.000 01]水平均優(yōu)于對照組。結(jié)論：苓桂術(shù)甘湯加減治療NAFLD有效，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病 苓桂術(shù)甘湯 Meta分析

Meta-analysis of Curative Effect of Lingguizhugan Decoction in the Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease/QIN Heying， YANG Liuqing， SUN Kewei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： -180

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the efficacy and safety of Lingguizhugan Decoction in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： Computer searched PubMed， China Biomedical Literature Service System （SinoMed）， Wanfang， Weipu， CNKI and other databases， searched for clinical randomized controlled trial research literature of Lingguizhugan Decoction in the treatment of NAFLD， the start and stop time was to build the database-May 2021， extract relevant research data， and use RevMan 5.4 software to perform systematic analysis on the data. Result： Seven clinical randomized controlled research literatures met the inclusion criteria， and a total of 608 research cases were collected. Meta-analysis results showed that the addition and subtraction of Lingguizhugan Decoction improved the levels of alanine aminotransferase [MD=-11.69， 95%CI （-15.31， -8.06）， P<0.000 01]， aspartate aminotransferase [MD=-8.48， 95%CI （-13.62， -3.35）， P=0.001]， triglyceride [MD=-0.98， 95%CI （-1.60， -0.36）， P=0.002]， total cholesterol [MD=-0.88， 95%CI （-1.19， -0.56）， P<0.000 01]， insulin resistance index [MD=-1.39， 95%CI （-1.62， -1.15）， P<0.000 01] were better than those of the control group. Conclusion： Lingguizhugan Decoction is effective in the treatment of NAFLD and has good safety.

[Key words] Non-alcoholic fatty liver disease Lingguizhugan Decoction Meta analysis

First-author’s address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.044

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積為主要特征的肝損傷性疾病，其發(fā)生與胰島素抵抗及遺傳易感關(guān)系密切，常與2型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、肥胖等代謝障礙合并出現(xiàn)[1]。隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，高熱量飲食及久坐少動、缺乏體育鍛煉的生活方式使得NAFLD發(fā)病率處于上升趨勢，已成為導(dǎo)致世界慢性肝病的主要危害。在我國大部分地區(qū)，其發(fā)病率為20%～27%[2]，已取代病毒性肝炎，成為我國慢性肝病及體檢發(fā)現(xiàn)肝酶異常的第一大病因。NAFLD與2型糖尿病、動脈硬化性心血管病及結(jié)腸腫瘤等疾病發(fā)病密切相關(guān)，嚴(yán)重影響居民身體健康[1]。NAFLD以其較高發(fā)病率造成了較大的醫(yī)學(xué)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但目前尚無特效治療藥物，生活方式干預(yù)——飲食改變、減重和運動仍然是其一線和基礎(chǔ)治療方案，有研究表明，中醫(yī)藥在NAFLD的治療中起著重要作用[3]，一些臨床隨機(jī)對照研究顯示，苓桂術(shù)甘湯加減在改善NAFLD患者癥狀及血清學(xué)指標(biāo)等方面有著較好療效[4]。本文通過收集以苓桂術(shù)甘湯加減為干預(yù)方式的NAFLD臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，運用RevMan 5.4對其療效數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，尋找苓桂術(shù)甘湯加減治療NAFLD的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 計算機(jī)檢索PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、萬方、維普、知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于苓桂術(shù)甘湯加減治療NAFLD的臨床隨機(jī)對照試驗研究文獻(xiàn)，時限為建庫至2021年5月，選用檢索式檢索。PubMed檢索式：[alcoholic fatty liver disease（Title/Abstract）] or [non-alcoholic hepatitis（Title/Abstract）] or [fatty liver （Title/Abstract）] and [Ling-gui-zhu-gan decoction（Title/Abstract）] or [Ling-gui-zhu-gan（Title/Abstract）];中文數(shù)據(jù)庫檢索式：主題為“非酒精性脂肪性肝病” 或“非酒精性脂肪性肝炎” 或“脂肪肝” 和主題為“苓桂術(shù)甘湯” 或“苓桂術(shù)甘”，根據(jù)數(shù)據(jù)庫字段標(biāo)識符進(jìn)行相應(yīng)修改。采用主題、題名或關(guān)鍵詞相結(jié)合形式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)。①文獻(xiàn)類型：臨床隨機(jī)對照試驗研究。②診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照NAFLD診療指南[1]。③干預(yù)措施：在控制飲食、改變生活方式的基礎(chǔ)上，對照組使用常規(guī)西藥或中成藥;治療組單用本方，或在對照組基礎(chǔ)上加用本方;兩組干預(yù)時間≥2周且干預(yù)時間相同。④觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)至少包括以下一種，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMO-IR）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)。①研究內(nèi)容：未明確提及隨機(jī)分組;②干預(yù)措施：對照組與治療組基礎(chǔ)治療不一致;

③其他：重復(fù)發(fā)表、文獻(xiàn)資料不全等。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價 由兩名研究者依據(jù)上述納排條目對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取試驗設(shè)計及研究結(jié)果等相關(guān)信息，依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行質(zhì)量評價，評價條目包括試驗數(shù)據(jù)是否完整、研究結(jié)果是否報告完全，隨機(jī)、分配方案隱藏、盲法的使用，以及其他偏倚來源。兩名研究者獨立篩選與評價文獻(xiàn)，如出現(xiàn)分歧，則與第三名研究者協(xié)商。

1.4 數(shù)據(jù)提取與分析 提取臨床試驗文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份，臨床試驗的樣本總數(shù)、分組方法及納入病例特征，臨床試驗的干預(yù)措施、持續(xù)時間、效應(yīng)指標(biāo)，臨床試驗結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)及不良反應(yīng)報告，利用Excel收集整理數(shù)據(jù)。選用RevMan5.4，對所提取數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析，本文主要探討苓桂術(shù)甘湯治療NAFLD的療效及安全性，所選取觀察指標(biāo)均為連續(xù)型變量，且納入文獻(xiàn)間觀察指標(biāo)單位相同，計量資料效應(yīng)指標(biāo)采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）。異質(zhì)性檢驗依據(jù)P值及I2判斷，使用固定效應(yīng)模型對無異質(zhì)性文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，選用隨機(jī)效應(yīng)模型對異質(zhì)性較大文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，繪制觀察指標(biāo)森林圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果 通過檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)147篇，根據(jù)篇名及發(fā)表時間刪除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)48篇，閱讀文獻(xiàn)摘要，刪除機(jī)制研究、經(jīng)驗理論及回顧性研究文獻(xiàn)后，剩余臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)15篇，根據(jù)納排條目、閱讀文獻(xiàn)摘要或全文，最終納入文獻(xiàn)7篇。

2.2 納入文獻(xiàn)特征 納入7篇文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對照試驗研究（RCTs），共有研究病例608例，其中對照組300例，治療組308例，見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 7篇文獻(xiàn)均為RCTs，其中文獻(xiàn)[10]為學(xué)位論文;7篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料均完整收集;7篇文獻(xiàn)均明確提及隨機(jī)分組，文獻(xiàn)[6-10]提及使用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)，文獻(xiàn)[4-5]未說明具體隨機(jī)方法;7篇文獻(xiàn)對分配方案隱藏及盲法的使用，均未做說明，其他偏倚來源不明確;依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價工具評價條目，發(fā)現(xiàn)大部分文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。具體評價，見圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 ALT 所選文獻(xiàn)中文獻(xiàn)[4-7，9-10]共有508例病例（治療組258例，對照組250例）對治療前后ALT水平進(jìn)行了觀察，6篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.003，I2=72%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示在改善ALT水平方面，治療組優(yōu)于對照組[MD=-11.69，95%CI（-15.31，-8.06），P<0.000 01]，見圖2。

2.4.2 AST 所選文獻(xiàn)中文獻(xiàn)[4-6，9-10]共有412例病例（治療組210例，對照組202例）觀察了治療前后AST水平，5篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.000 01，I2=90%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示在改善AST水平方面，治療組較對照組有優(yōu)勢[MD=-8.48，95%CI（-13.62，-3.35），P=0.001]，見圖3。

2.4.3 TC 所選文獻(xiàn)中文獻(xiàn)[5，7，9-10]共有358例病例（治療組183例，對照組175例）觀察了治療前后TC情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.006，I2=76%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示在改善TC水平方面，治療組優(yōu)于對照組[MD=-0.88，95%CI（-1.19，-0.56），P<0.000 01]，見圖4。

2.4.4 TG 所選文獻(xiàn)中文獻(xiàn)[5-8，10]共有418例研究病例（治療組212例，對照組206例）觀察了治療前后TG情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P<0.000 01，I2=98%，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示在改善TC水平方面，治療組優(yōu)于對照組[MD=-0.98，95%CI（-1.60，-0.36），P=0.002]，見圖5。

2.4.5 HOMO-IR 所選文獻(xiàn)中文獻(xiàn)[8-9]共有200例研究病例（治療組101例，對照組99例）觀察了治療前后HOMO-IR情況，異質(zhì)性檢結(jié)果為P=0.37，I2=0%，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示在改善HOMO-IR方面，治療組優(yōu)于對照組[MD=-1.39，95%CI（-1.62，-1.15），P<0.000 01]，見圖6。

2.4.6 不良反應(yīng) 其中2篇文獻(xiàn)報告了不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[10]發(fā)現(xiàn)在治療過程中，治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng);文獻(xiàn)[9]發(fā)現(xiàn)治療期間治療組出現(xiàn)輕癥不良反應(yīng)（2例惡心、1例皮疹、1例腹瀉、1例嘔吐及1例腹脹），均能自行緩解，與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4.7 偏倚分析 本研究僅納入7篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)過少，未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

中醫(yī)并無NAFLD的特定病名，現(xiàn)代醫(yī)家據(jù)其病因病機(jī)及癥狀，一般將其歸屬為“肝癖”“脅痛”“痰證”“痰濁”“肥氣”“濕阻”等范疇，病機(jī)多責(zé)之于肝郁脾虛、痰濕濁瘀內(nèi)阻、脾腎虧虛等，病理因素有痰、濕、濁、瘀、熱等[11]。飲食不節(jié)、多食肥甘厚味，滋膩礙脾，脾之運化失常，水濕運化不通，痰濁內(nèi)生;或素體脾虛，水濕運化無權(quán)，痰濁內(nèi)停;或肝郁日久，肝之疏泄不利，影響脾之運化，脾虛失運，痰飲水濕積聚，聚于肝經(jīng)、積于脅下，均可導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。“脾虛”“痰濕”在其發(fā)病中起著重要作用[11]。脾喜燥惡濕，濕為陰邪，日久損及脾陽，困遏脾氣，反之加重痰濕。“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”[12]，溫藥振發(fā)脾陽、補(bǔ)益脾氣、開發(fā)腠理，復(fù)脾之升清與運化、助通暢水道，使津液輸布復(fù)常，而內(nèi)生痰飲自消。苓桂術(shù)甘湯為茯苓、桂枝、白術(shù)、甘草組合而成，是仲景治療脾虛痰濕內(nèi)停的代表方劑。方中君藥茯苓既可利水，又可健脾，既消已生之痰濕，又健脾以杜生痰之源;桂枝溫陽化氣，振奮脾陽，助脾升清以解困遏;白術(shù)助茯苓健脾燥濕，標(biāo)本兼治;炙甘草與桂枝相伍、辛甘化陽以振奮陽氣，與白術(shù)相伍、益氣健脾以培土制水，并可調(diào)和諸藥;全方治以溫陽化飲、健脾利濕。NAFLD患者屬于脾虛、痰濕證類，可選用此方。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NAFLD為彌漫性肝細(xì)胞脂肪變，其發(fā)病與胰島素抵抗、脂質(zhì)過氧化、腸道菌群失調(diào)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、自噬、遺傳與環(huán)境因素等息息相關(guān)[13-14]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，茯苓有改善胰島素抵抗、降低氧化損傷、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等作用[15];劉立萍等[16]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯能降低NAFLD模型大鼠肝臟脂質(zhì)沉積程度，改善脂質(zhì)代謝;Guo等[17]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯調(diào)節(jié)NAFLD模型大鼠氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、改善肝臟組織學(xué)異常從而治療NAFLD;黃江榮等[18]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯能改善代謝異常模型大鼠胰島素抵抗及脂肪細(xì)胞因子分泌;張會存等[19]研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯能減少NAFLD大鼠炎癥因子表達(dá)，減輕肝臟炎性損傷。

綜合本次Meta分析結(jié)果，苓桂術(shù)甘湯加減治療NAFLD有較好療效，在改善患者ALT、AST、TG、TC、HOMO-IR水平方面有顯著優(yōu)勢，且安全性良好。但本文尚有局限之處：（1）納入文獻(xiàn)總量偏少，均為國內(nèi)研究，研究病例總數(shù)偏少;（2）文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，均無盲法、分配隱藏及選擇性報告結(jié)局相關(guān)說明，研究設(shè)計方案有局限性;（3）不良反應(yīng)報告較少、缺乏長期隨訪;（4）納入文獻(xiàn)缺乏陰性結(jié)果，可能有發(fā)表偏倚存在。

綜上所述，苓桂術(shù)甘湯加減治療NAFLD的效果及安全性仍需更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行摹⒋髽颖尽㈦p盲、隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。

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（收稿日期：2021-11-23） （本文編輯：程旭然）