血清調節性T細胞比率、癌胚抗原、人附睪分泌蛋白4聯合預測卵巢癌患者臨床轉歸的價值*

舒文，吳萬梅

（1.重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶400010；2.四川省腫瘤醫院門診部，四川成都610047）

卵巢癌是臨床較為常見的婦科惡性腫瘤，病死率居婦科惡性腫瘤之首。卵巢癌患者早期無明顯癥狀，待出現癥狀確診時多數已處于晚期[1]。相關研究報道，晚期卵巢癌患者治療效果不佳，臨床轉歸較差，故對其轉歸情況及早進行預測、干預對改善患者預后具有十分重要的意義[2-3]。臨床上卵巢癌的治療多采用手術聯合化療，雖然多數患者的臨床癥狀可以緩解，但是部分患者的臨床癥狀無緩解，治療后復發率較高，臨床轉歸較差，嚴重影響患者的身體健康和生活質量[4]。

機體免疫狀態異常是腫瘤發生、發展的主要原因，免疫逃逸機制是腫瘤的特點之一。有研究報道，腫瘤患者體內免疫系統失常可致調節性T 細胞（regulatory T cells， Treg）比率升高，并通過調節T細胞凋亡誘導其功能喪失，使機體失去對腫瘤細胞的免疫功能，影響腫瘤的發生、發展[5]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）是一種廣譜腫瘤標志物，在宮頸癌等惡性腫瘤的診斷、療效評估等方面有一定指導價值[6]。目前臨床多采用糖類抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）預測卵巢癌患者的預后。人附睪分泌蛋白4（human epididymal secretory protein 4， HE4）是一種新型的腫瘤標志物，是由附睪上皮遠端分泌的抑蛋白酶類糖蛋白，在卵巢組織中呈高表達[7]。血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者聯合檢測能否提高卵巢癌患者臨床轉歸的預測價值目前尚不可知，故本研究通過98 例卵巢癌患者探討其對臨床轉歸的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年2月—2021年1月重慶醫科大學附屬第二醫院和四川省腫瘤醫院收治的卵巢癌患者（研究組）98 例，另取同期該院80 例健康體檢者作為對照組。研究組年齡21～65 歲，平均（44.26±10.37）歲；對照組年齡20～78 歲，平均（45.18±9.63）歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準①符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第4 版）》卵巢癌診斷標準[8]，且經病理組織學檢查首次確診；②年齡＞18 歲；③入組前未進行任何抗腫瘤治療；④無化療禁忌證，且采用手術聯合化療；⑤臨床資料完整。

1.2.2 排除標準①合并心、肝等其他重要臟器功能障礙者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并免疫系統或血液系統疾病者；④認知功能障礙或合并精神疾病者；⑤合并嚴重感染者。

1.3 方法

1.3.1 血清Treg 比率、CEA、HE4 檢測采集卵巢癌患者首次化療前（健康者于體檢當天）靜脈血3 mL（肝素抗凝），離心機（長沙英泰儀器有限公司）3 200 r/min離心10 min分離血清。采用流式細胞儀及其配套試劑盒（天津美瑞特醫療科技有限公司）測定Treg比率，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清CEA、HE4 水平（試劑盒購自上海雅培生物科技有限公司）。

1.3.2 治療方法早期（臨床分期Ⅰ、Ⅱ期）患者行早期卵巢癌分期手術；晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者行卵巢癌腫瘤細胞減滅數。術后所有患者給予紫杉醇（浙江海正藥業股份有限公司）+卡鉑（山東齊魯制藥有限公司）/順鉑（山東齊魯制藥有限公司）（TC/TP）或環磷酰胺（吉林通化茂祥制藥有限公司）+順鉑+阿霉素（浙江京新藥業股份有限公司）（CP/CAP）為主的化療。化療6 個療程或直至患者無法耐受后評估卵巢癌患者臨床轉歸。

1.4 臨床轉歸判斷

末次化療結束后對治療效果進行評價，并依據臨床轉歸情況分為完全緩解組（62 例）和未完全緩解組（36 例）[9]。

1.5 臨床資料收集

收集可能影響卵巢癌患者臨床轉歸的臨床資料，主要包括年齡、腫瘤大小、臨床分期、分化程度、病理分型、淋巴結是否轉移、腫瘤是否侵犯子宮肌層、術后殘余病灶直徑、是否堅持全程化療、化療方案、血清Treg 比率、CEA 及HE4水平。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 25.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。影響因素的分析采用逐步多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組Treg 比率、CEA 及HE4 水平比較

研究組與對照組Treg 比率、CEA 及HE4 水平比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組均高于對照組。見表1。

表1 研究組與對照組Treg比率、CEA及HE4水平比較（±s）

表1 研究組與對照組Treg比率、CEA及HE4水平比較（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 98 80 Treg比率/%4.51±0.82 1.84±0.36 27.062 0.000 CEA/（μg/L）6.41±0.67 1.53±0.28 60.923 0.000 HE4/（pmol/L）273.64±20.18 58.32±8.16 89.606 0.000

2.2 卵巢癌患者臨床轉歸

98 例卵巢癌患者末次化療結束后，完全緩解者62 例，未完全緩解者36 例，完全緩解率為63.27%。

2.3 完全緩解組與未完全緩解組患者的臨床資料

未完全緩解組與完全緩解組患者的年齡、腫瘤大小、臨床分期、病理分型、腫瘤侵犯子宮肌層、化療方案比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的分化程度、淋巴結轉移、術后殘余病灶直徑、堅持全程化療及血清Treg 比率、CEA 和HE4 水平比較，差異有統計學意義（P ＜0.05），未完全緩解組低分化占比、淋巴結轉移占比、術后殘余病灶直徑＞1 cm 占比、未堅持全程化療占比、血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平高于完全緩解組。見表2。

表2 完全緩解組與未完全緩解組患者臨床資料比較

2.4 影響卵巢癌患者臨床轉歸的逐步多因素Logistic回歸分析

以分化程度（中、高分化=0，低分化=1）、淋巴結轉移（否=0，是=1）、術后殘余病灶直徑（≤1 cm=0，＞1 cm=1）、堅持全程化療（是=0，否=1），血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平（均為連續變量）為自變量，以是否完全緩解（未完全緩解=1，完全緩解=0）為因變量，進行逐步多因素Logistic 回歸分析，引入水準為0.05 和排除水準為0.10。結果顯示：未堅持全程化療[=2.824（95% CI：1.052，4.375）]、血清Treg 比率[=2.843（95% CI：1.368，5.172）]、CEA[=3.267（95% CI：2.046，7.815）]及HE4 水平[OR=3.618（95%CI：2.368，8.754）]是影響卵巢癌患者臨床轉歸的危險因素（P ＜0.05）。見表3。

表3 影響卵巢癌患者臨床轉歸的多因素Logistic回歸分析參數

2.5 血清Treg比率、CEA、HE4及3者聯合對卵巢癌患者臨床轉歸的預測價值

ROC 曲線結果顯示，血清Treg 比率、CEA、HE4 及3 者聯合預測卵巢癌患者臨床轉歸的敏感性分別為66.67%、72.22%、69.44%和63.89%，特異性分別為74.19%、69.35%、72.58% 和96.77%，AUC 分別為0.738、0.751、0.674 和0.904。見表4和圖1。

圖1 血清Treg比率、CEA、HE4及3者聯合預測卵巢癌患者臨床轉歸的ROC曲線

表4 血清Treg比率、CEA、HE4及3者聯合對卵巢癌患者臨床轉歸的預測價值

3 討論

卵巢作為女性的主要生殖器官，對維持女性的基本生理特征、生育能力具有重要作用。近年來，隨著工作壓力的增加、生活方式的改變，卵巢癌的發病率逐年升高，且由于卵巢解剖結構、組織學的特殊性，激素分泌等因素影響，卵巢發生惡性病變時癥狀不明顯，確診時多數患者已經處于中晚期，嚴重影響了臨床轉歸[10-12]。手術是目前治療卵巢癌的主要方法，但由于卵巢解剖結構、功能較為復雜，且多數患者由于發現較晚，腫瘤細胞已擴張至子宮、雙側附件及盆腔等器官，增加了手術切除的難度[13]。在對卵巢癌術后患者進行治療時，準確判斷患者病情、高效預測臨床轉歸情況對于臨床治療尤為重要。血清Treg 比率、CEA、HE4與卵巢癌的發生、發展密切相關，但3者聯合檢測用于預測卵巢癌患者臨床轉歸的研究鮮見報道，據此本研究通過回顧性分析對上述問題進行探討。

本研究結果顯示，研究組Treg 比率、CEA 及HE4 水平均高于對照組，提示與健康人群相比，卵巢癌患者Treg 比率、CEA 及HE4 水平均存在異常偏高。本研究中，98 例卵巢癌患者末次化療結束后，完全緩解率為63.27%，提示卵巢癌患者經化療后完全緩解率較低，還有待進一步提高，本研究結果與既往KLOS 等[14]研究結果相近。本研究結果表明，未完全緩解組低分化占比、淋巴結轉移占比、術后殘余病灶直徑＞1 cm 占比、未堅持全程化療占比、血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平均高于完全緩解組。逐步多因素Logistic 回歸分析結果顯示，未堅持全程化療、血清Treg 比率、CEA 及HE4 水平均是影響卵巢癌患者臨床轉歸的危險因素，臨床上需注意對以上因素進行調控。ROC 曲線結果顯示，血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者聯合預測卵巢癌患者臨床轉歸的AUC 為0.904，高于分別單獨預測，提示血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者聯合預測卵巢癌患者臨床轉歸效能較高，有助于輔助臨床上評估該類患者的臨床轉歸。分析Treg 比率、CEA、HE4 3 者聯合檢測能夠提高其對卵巢癌患者臨床轉歸預測價值的可能機制為：①Treg 比率是具有腫瘤微環境免疫抑制的細胞，Treg 比率上調可促進腫瘤進展，進而影響其臨床轉歸[15]；②CEA 為一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，其水平異常升高可能會影響腫瘤的分化，使浸潤、轉移的發生風險升高，進而影響卵巢癌患者的臨床轉歸[16]；③HE4 可促進卵巢癌的早期浸潤和轉移，使疾病進展惡化，其表達水平升高可能是卵巢癌患者臨床轉歸不良的信號，可在一定程度上反映卵巢癌患者的臨床進展、預后[17-18]；④單一種標志物預測卵巢癌患者臨床轉歸效能較低，臨床應用較為有限，Treg 比率、CEA、HE4 3 者聯合檢測可充分發揮各自的優勢，彌補不足，有利于提高預測的特異性和準確度。

綜上所述，血清Treg 比率、CEA、HE4 3 者聯合檢測對卵巢癌患者臨床轉歸的預測效能較高，可作為預測該類患者臨床轉歸的重要參考指標，以指導臨床治療。