子宮內膜異位癥與不良妊娠結局的Meta分析*

梁文靚，吳章穎，李建，涂姜烈，肖子文

（貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550004）

子宮內膜異位癥（Endometriosis， EMS）是指子宮內膜組織（腺體和間質）出現在子宮以外的部位，其在育齡期婦女的發(fā)病率為10%～15%[1]。EMS 主要表現為下腹痛、痛經、性交不適、不孕、月經異常等[2]。目前，臨床上主要關注EMS 所致的不孕，而常忽略對圍生期的不良影響。既往研究表明，EMS 可增加多種不良妊娠結局的發(fā)病風險，如早產、前置胎盤、死胎、胎盤早剝、產后出血以及妊娠期糖尿病等[3-4]。同時，BERLAC 等[5]與LALANI等[6]研究表明，EMS 可顯著增加妊娠期高血壓（hypertension disorder in pregnancy， HDP）的發(fā)病風險。然而，HADFIELD 等[7]研究發(fā)現，EMS 并未增加HDP 發(fā)病風險，甚至可降低HDP 的發(fā)病風險[8]。因此本研究通過對既往文獻進行薈萃分析，旨在明確EMS 是否增加HDP 及其他不良妊娠結局的發(fā)病風險，為EMS 婦女的圍生期監(jiān)護及診治提供指導，以期改善EMS 婦女圍生期結局。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

文獻發(fā)表時間為2010年1月1日—2020年12月31日，文獻檢索數據庫包括中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數據（CBM）、萬方數據庫、維普數據庫、 the Cochrane Library、 PubMed、 Web of science、 Embase。 英文檢索以MeSH 主題詞Endometriosis、 Pregnancy Outcome、 Case Control Study、Cohort Analysis、Relative Risk，同時結合自由詞Endometrioses、Endometrioma、Endometriomas、Pregnancy Outcomes、Outcome， Pregnancy、Outcomes，Pregnancy 檢索文獻。中文檢索以主題詞為子宮內膜異位癥、妊娠結局、病例對照試驗、隊列研究；同時結合自由詞為內異癥、巧克力囊腫、早產、自然流產、前置胎盤、異位妊娠、足月活產、產后出血、死胎、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內膽汁淤積癥、剖宮產率、病例對照檢索文獻。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準①診斷為EMS 的妊娠；②報告不良妊娠結局，包括妊娠期高血壓疾病、早產、死產、胎盤早剝、前置胎盤、產后出血及妊娠期糖尿病；③研究設計為病例對照研究或隊列研究。

1.2.2 排除標準①重復文獻；②未公開發(fā)表的文獻和綜述；③無法獲取數據資料的文獻；④文獻發(fā)表于2010年1月1日以前。

1.3 不良妊娠結局指標

1.3.1 主要結局指標妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓[妊娠20 周后收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg，于產后12 周內恢復正常，蛋白尿陰性]；子癇前期（在妊娠期高血壓基礎上伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或伴有其他臟器損害）；子癇（前期有抽搐，且原因不明）；慢性高血壓并發(fā)子癇前期（妊娠前無蛋白尿，妊娠20 周后出現蛋白尿，或妊娠前有蛋白尿、妊娠后明顯增加，血壓進一步升高或出現臟器損害）；妊娠合并慢性高血壓：妊娠20 周前收縮壓≥140 mmHg 和/或舒張壓≥90 mmHg，妊娠期無明顯加重。

1.3.2 次要結局指標早產：妊娠28～37 周。死胎：妊娠20 周后胎兒宮內死亡。胎盤早剝：妊娠20 周后正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離。前置胎盤：妊娠28 周后，胎盤附著于子宮下段，甚至胎盤下緣達到或覆蓋宮頸內口，其位置低于胎先露部。妊娠期糖尿病：于孕24～28周行口服葡萄糖耐量試驗，空腹及服糖后1 h、2 h 的血糖臨界值分別為5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，任何一個時間的血糖值大于等于上訴標準即可確診。產后出血：胎兒娩出后24 h 內，陰道分娩者出血量≥500 mL，剖宮產者≥1 000 mL。

1.4 資料提取與質量評價

根據Cochrane 與系統(tǒng)評估手冊進行文獻篩選與數據提取。由2 位研究者按納入與排除標準獨立完成文獻篩選、資料提取，如遇分歧則由第3 人協(xié)商解決。資料提取內容主要包括作者、發(fā)表年份、EMS 診斷標準、研究設計、樣本量以及不良妊娠結局。采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對文獻質量進行評價，本研究從研究對象選擇（4 個條目，4 分）、病例組與對照組的可比性（2 個條目，2 分）、研究因素測量（3 個條目，3 分）等3 個方面進行評價，最高為9 分，分數越高表示文獻質量越好。將≥7 分定義為高質量文獻，4～7 分定義為中等質量文獻，＜4 分定義為低質量文獻。本研究經過篩選納入均為高質量文獻。具體評分見表1。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析，以I2判斷異質性的大小。如果I2＜50%，P＞0.1 表明研究間無明顯異質性，選用固定效應模型合并數據；否則選用隨機效應模型。漏斗圖評價文獻是否存在偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索文獻3 069 篇，共2 107 633 例患者納入研究，其中EMS組共51 082例，對照組共2 056 591 例。剔除重復文獻70 篇后剩余2 999 篇文獻；第1 次初篩排除陳舊年限文獻（2010年以前）636 篇，剩余文獻2363 篇；第2 次初篩后排除綜述、系統(tǒng)評價、Meta 分析及動物實驗文獻141 篇，剩余文獻2 222篇；瀏覽各文獻摘要，排除研究內容不符文獻2 166 篇，剩余56 篇；閱讀全文后排除內容不吻合文獻44 篇，統(tǒng)計學不正確文獻1 篇，無法獲取全文文獻1 篇，最后剩余10 篇進行Meta 分析[9-18]。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入的文獻的基本特征

2.2 納入研究質量評價結果

納入10 篇文獻中，8 項為隊列研究，2 項為病例對照研究；研究對象來自以色列、加拿大、中國、韓國、英國、意大利、法國和日本；研究EMS診斷標準有腹腔鏡下見典型病灶或可疑病變進行活組織檢查、查閱既往病歷、剖宮產術中確診、經超聲或磁共振成像；研究納入標本量在80～1 893 996例；10 項研究中NOS 評分7 項為7 分，2 項為8 分，1 項為9 分，均為高質量文獻。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 妊娠期高血壓疾病共10 篇文獻[9-18]報道HDP，共計2 107 633 例，其中EMS 組51 082 例，對照組2 056 591 例。各研究間無明顯異質性（P＞0.1，I2=29%），采用固定效應進行Meta 分析。結果顯示，與對照組比較，EMS 顯著增加HDP 發(fā)病風險[=1.19（95% CI：1.14，1.25），P=0.000]。納入文獻不存在發(fā)表偏倚。見圖1、2。

圖1 HPD的森林圖

圖2 HPD的漏斗圖

2.3.2 死胎共4 篇文獻[9，15，17-18]報道死胎的情況，共計15 917 例。各研究間無明顯異質性（P＞0.1，I2=39%），采用固定效應進行Meta 分析，結果顯示，與對照組比較，EMS 顯著增加發(fā)生死胎風險[=1.66（95%CI：1.53，1.80），P=0.000]。納入文獻不存在發(fā)表偏倚。見圖3、4。

圖3 死胎的森林圖

圖4 死胎的漏斗圖

2.3.3 胎盤早剝共7 篇文章[10-11，13，15-18]報道胎盤早剝的情況。各研究結果間有明顯異質性（P＜0.1，I2=68%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，EMS 組胎盤早剝風險顯著高于對照組[=1.84（95%CI：1.14，2.97），P=0.010]。通過繪制漏斗圖本研究的文獻存在一定程度上的偏倚。見圖5、6。

圖5 胎盤早剝的森林圖

圖6 胎盤早剝的漏斗圖

2.3.4 前置胎盤共9 篇文獻[10-18]報道前置胎盤的情況。共計2 076 565 例患者，各研究結果間有明顯異質性（P＜0.1，I2=53%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，EMS 組前置胎盤風險顯著高于對照組[=3.31（95% CI：2.55，4.31），P=0.000]。通過繪制漏斗圖，本研究的文獻無發(fā)表偏倚。見圖7、8。

圖7 前置胎盤的漏斗圖

圖8 前置胎盤的森林圖

2.3.5 產后出血共7 篇文獻[10，12-16，18]報道產后出血的情況。共計2 066 881 例患者，各研究結果間有明顯異質性（P＜0.1，I2=93%），采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，發(fā)現EMS 組產后出血風險高于對照組[=1.30（95%CI：1.01，1.67），P=0.040]。通過繪制漏斗圖，本研究的文獻存在一定程度的偏倚。見圖9、10。

圖9 產后出血的森林圖

圖10 產后出血的漏斗圖

2.3.6 早產共7 篇[9-11，13-15，17]報道早產的情況。共計106 888 例患者，各研究結果間無明顯異質性（P＞0.1，I2=29%），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示，EMS 組早產風險高于對照組[=1.27（95% CI：1.16，1.39），P=0.000]，通過繪制漏斗圖，本研究的文獻無發(fā)表偏倚。見圖11、12。

圖11 早產的漏斗圖

圖12 早產的森林圖

2.3.7 妊娠期糖尿病共6 篇文獻[9，12-14，16-17]報道產后出血的情況。共計105 570 例患者，各研究結果間無明顯異質性（P＞0.1，I2=2%），采用固定效應模型進行Meta 分析，差異無統(tǒng)計學意義[=1.09（95%CI：0.89，1.34），P=0.400]。見圖13。

圖13 妊娠期糖尿病的森林圖

3 討論

EMS 是一種婦科常見疾病，不僅會引起不孕，還導致不良妊娠結局，嚴重困擾育齡期女性的身心健康及圍生期母嬰安全，近年來研究中EMS 孕婦妊娠期高血壓疾病發(fā)病率存在爭議[19]。有研究發(fā)現血管緊張素Ⅰ型受體在腹壁內異味組織陽性中表達顯著升高[20]，故在EMS 組血管緊張素Ⅱ可能存在高表達，從而導致妊娠期高血壓；亦有研究表明母胎界面免疫系統(tǒng)在妊娠期高血壓發(fā)病中起重要作用[21]。而EMS 患者發(fā)生免疫調節(jié)失衡，輔助性T17 細胞/調節(jié)性T 細胞（Th17/Treg）平衡紊亂[22]，故母體對胚胎免疫耐受降低，引發(fā)妊娠期高血壓疾病。有體外實驗表明，在異位組織中內皮素1 顯著表達[23]，而內皮素1 縮血管物質的增加會導致血管內皮受損，是導致高血壓的重要因素之一。總而言之，EMS 可能在多重因素相互作用導致妊娠期高血壓疾病風險增加。同時EMS 患者體內孕激素受體亞型比例失調，引起孕激素抵抗[24]以及自身免疫反應異常引起腹腔巨噬細胞增加，分泌大量細胞因子[25]，如前列腺素F2α。EMS 患者相對于正常女性腹腔液中前列腺素F2α 水平明顯升高，前列腺素F2α 與受體結合后激活核酸內切酶，斷裂DNA，可導致囊胚形成率和質量下降。多種因素相互影響胚胎正常植入及發(fā)育從而導致死胎[26]。EMS 患者體內炎癥長期刺激會影響子宮正常收縮頻率和振幅，同時EMS 導致盆腔黏連，尤其對內膜異位病灶位于子宮直腸陷凹深部患者，子宮后傾固定限制子宮的正常活動度，多種因素下胎盤異常著床，導致前置胎盤[27]。EMS 盆腔黏連使子宮固定，收縮乏力[28]，降低子宮肌層的收縮幅度，影響產后的子宮收縮，增加產后出血的風險。EMS 患者腹腔液中和異位病灶中含有大量的前列腺素類和細胞活素類物質，引起局部和全身的炎癥反應，導致EMS 患者機體呈慢性炎癥狀態(tài)，而這種慢性炎癥直接影響子宮滋養(yǎng)層及蛻膜功能，導致子宮肌層收縮頻率及肌力異常，促進宮頸的擴張，導致早產[29]。子宮內膜結構和功能的改變，同時較薄的峰值子宮內膜厚度，黃體酮抵抗，改變局部雌激素和氧化應激反應，以及炎癥介質和凋亡標志物的差異存在相互作用，增加胎盤早剝發(fā)生率[30]。

本研究發(fā)現胎盤早剝、產后出血存在一定異質性，通過敏感性分析，未能發(fā)現異質性來源，可能與各研究間納入EMS 標準差異、樣本量差異大以及研究人群來自不同國家有關，同時在診斷胎盤早剝及產后出血時主觀性強，結果可能存在差異。

本研究存在的不足：①樣本量差異大；②EMS診斷不一致，部分研究非腹腔鏡診斷；③部分結局指標診斷不一致。孕婦的妊娠結局與心理、生理及社會等多種因素有關。

綜上所述，EMS 增加妊娠期高血壓疾病及早產、死產、胎盤早剝、前置胎盤、產后出血、不良妊娠結局風險。故在EMS 患者妊娠過程中，需要加大對圍生期的監(jiān)測，從而對實際病情進行全面的分析，及時對癥處理，早期干預，保障妊娠過程的整體安全性，提高圍生兒的存活率和生存質量。