基于Python語(yǔ)言的《普濟(jì)方》治療消渴用藥規(guī)律研究

郭明佳，鄭曙琴

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110031；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110031)

中醫(yī)藥文化歷經(jīng)數(shù)千年，在社會(huì)發(fā)展日新月異的今天，仍經(jīng)久不衰的原因與其與時(shí)俱進(jìn)的記載方法和傳承方式關(guān)聯(lián)密切。隨著數(shù)據(jù)化時(shí)代的到來(lái)，中醫(yī)藥現(xiàn)代化也在不斷發(fā)展與完善。Python語(yǔ)言作為一種簡(jiǎn)潔、易懂的編程語(yǔ)言，應(yīng)用十分廣泛，在中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘尤其是可視化方面，優(yōu)勢(shì)明顯[1-2]。

糖尿病作為目前最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，因其普遍性和難以治愈性，極大地影響著人們的生活，因而改善患者高糖狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量是首要治療原則。幾千年來(lái)，在消渴治療上中醫(yī)藥的作用舉足輕重，是經(jīng)濟(jì)、有效且可行性高的方法之一。《普濟(jì)方》是我國(guó)現(xiàn)存的古代大型方書(shū)，其載方數(shù)量大，收載年代久，涉及疾病多，匯集各家精華，對(duì)中醫(yī)藥研究頗具指導(dǎo)意義。本文選取《普濟(jì)方》中治療消渴的方劑，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析，總結(jié)用藥規(guī)律，為今后臨床用藥提供更具科學(xué)性的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

全部資料來(lái)源于《普濟(jì)方》卷一百六十七至卷一百八十所記載的治療消渴及其相關(guān)病癥處方，剔除重復(fù)，共677首。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)建立

采用Microsoft Excel 2019軟件，以方名、藥物組成、功效分類、藥物四氣、五味、歸經(jīng)為關(guān)鍵詞，構(gòu)建方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

以《中華人民共和國(guó)藥典》(2020版)[3]為首要依據(jù)，以《中藥大辭典》[4]《中華本草》[5]等為輔助工具，對(duì)納入的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。主要對(duì)藥品的產(chǎn)地、別名統(tǒng)一處理。如將“川黃連”統(tǒng)一為“黃連”，“川芒硝”統(tǒng)一為“芒硝”；將“赤茯苓”統(tǒng)一為“茯苓”，“丹砂”統(tǒng)一為“朱砂”。中藥功效分類主要依據(jù)《中藥學(xué)》[6]，對(duì)所載藥物進(jìn)行分類處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

(1)連接Python中的Numpy、Pandas庫(kù)，統(tǒng)計(jì)用藥頻次、藥物功效、藥物屬性(四氣、五味、歸經(jīng))，連接Matplotlib庫(kù)、pyecharts庫(kù)進(jìn)行可視化處理。(2)連接Python中的mlxtend庫(kù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。(3)將挖掘得到的核心藥對(duì)導(dǎo)入Gephi0.9.2軟件中，繪制出核心藥物組合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

通過(guò)編寫(xiě)代碼的方式，連接數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等操作，部分代碼見(jiàn)圖1。

圖1 部分代碼

2.1 用藥頻次及功效統(tǒng)計(jì)

通過(guò)Python語(yǔ)言對(duì)《普濟(jì)方》中的677首處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，涉及藥物452味，累計(jì)出現(xiàn)頻次4 131次。出現(xiàn)頻次>30次的藥物共32味，其中麥冬出現(xiàn)頻次最高，為188次；天花粉次之，為183次；其余藥物排名見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

根據(jù)藥物功效，將452味藥物進(jìn)行分類處理，其中有明確功效分類的藥物有422味，統(tǒng)計(jì)情況見(jiàn)圖2。排名前5的功效分別為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥、收澀藥。

2.2 藥物屬性統(tǒng)計(jì)

在四氣分析中，頻次差距較大，其中>100的藥性有寒性112次、平性105次、溫性103次。

在五味分析中，藥味主要以甘味為主，頻次為221次，苦味、辛味次之，出現(xiàn)頻次大體相同，分別為124次和115次。

在歸經(jīng)分析中，多歸于肺經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)等陰經(jīng)，頻次分別為159、155、143，而陽(yáng)經(jīng)中，唯有胃經(jīng)頻次較多，為147次。藥物四氣、五味、歸經(jīng)具體分布情況見(jiàn)圖3。

圖2 藥物功效統(tǒng)計(jì)

圖3 藥物四氣、五味、歸經(jīng)分布情況

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用Apriori算法對(duì)677首處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度0.05，置信度0.50，共得到33個(gè)關(guān)聯(lián)組方，其中常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)組方有19個(gè)，支持度最高為麥冬-天花粉；置信度最高為地骨皮-麥冬；提升度最高為五味子-黃芪，見(jiàn)表2。常用藥組的關(guān)聯(lián)組方為14個(gè)，“茯苓，麥冬-人參”支持度最高，“黃芪，茯苓-人參”置信度和提升度最高，具體見(jiàn)表3。

以關(guān)聯(lián)規(guī)則中的組方藥物分別為“Source”“Target”，頻次為“Weight”，導(dǎo)入Gephi 0.9.2軟件中進(jìn)行可視化處理[7]，布局選擇Fruchterman Reingold，可得到藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，模塊化分析后，可得到3種藥物組合，見(jiàn)圖 4。

3 討論

糖尿病最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，屬中醫(yī)“消渴”范疇，又有“消癉”“脾癉”等病名[8]。隨著生活條件的改善及生活方式的改變，近年來(lái)，我國(guó)糖尿病患病率逐年增長(zhǎng)，且漸趨向年輕化[9]，中醫(yī)藥治療該病優(yōu)勢(shì)明顯，運(yùn)用現(xiàn)代化手段如數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等[10-11]科學(xué)地總結(jié)前輩醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)更好地應(yīng)用于臨床，尤為必要。

表2 常用藥對(duì)及關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 常用藥組及關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖4 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

3.1 用藥分析

本文經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，明代以前醫(yī)家在治療消渴時(shí)，常用補(bǔ)虛藥(占比23.0%)、清熱藥(占比16.1%)以及利水滲濕藥(占比8%)，補(bǔ)虛藥有又補(bǔ)氣、補(bǔ)血、補(bǔ)陰、補(bǔ)陽(yáng)之分，其中補(bǔ)氣、補(bǔ)陰與補(bǔ)陽(yáng)藥占比相當(dāng)，符合中醫(yī)對(duì)消渴病機(jī)的認(rèn)識(shí)。陰虛為本，燥熱為標(biāo)，正如《普濟(jì)方》云：“夫三痟者。本起腎虛或食肥美之所發(fā)也……陰陽(yáng)阻隔。氣不相榮。故陽(yáng)阻陰而不降。陰無(wú)陽(yáng)而不昂。上下不交。故成疾矣?！敝蝿t以益氣養(yǎng)陰、清熱生津?yàn)橹鳎粢曰道麧瘛Ｔ诰唧w藥物選擇上，排除作為調(diào)和藥性的甘草，排名前10的藥物分別是：麥冬、天花粉、茯苓、人參、黃連、黃芪、知母、生姜、生地、五味子。麥冬使用頻率最高，為滋陰藥代表，功用清心潤(rùn)肺、養(yǎng)陰生津?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明麥冬水提取物麥冬多糖可通過(guò)多途徑作用于糖尿病模型大鼠或離體細(xì)胞以達(dá)到降糖的效果；麥冬還可提高機(jī)體免疫力，保護(hù)心血管系統(tǒng)以預(yù)防糖尿病并發(fā)癥[12]。天花粉功用清熱瀉火、生津止渴，其提取物還具有降糖和改善機(jī)體代謝的作用[13]。同類清熱藥如黃連、知母、生地等既清熱瀉火又有滋陰之效。茯苓曾被譽(yù)為“除濕圣藥”，不僅可健脾利水，還能清熱利濕，且在糖尿病腎病治療上應(yīng)用甚廣[14]。人參、黃芪均為補(bǔ)氣之要藥，既有補(bǔ)氣之長(zhǎng)，又有生津之功，現(xiàn)代臨床應(yīng)用也較為廣泛，人參皂苷Rg1在降糖的同時(shí)還可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，且減輕肝臟損傷[15]。研究表明，黃芪多糖對(duì)肝臟亦有一定保護(hù)作用[16]。然生姜作為解表藥，出現(xiàn)頻次較高，可能因其性味辛溫用以配伍苦寒的清熱類藥物，旨在辛開(kāi)苦降，調(diào)節(jié)氣機(jī)之意，使機(jī)體達(dá)到平和之態(tài)。

3.2 屬性分析

從本研究藥物屬性分析可知，四氣中，寒性藥物使用頗多，其次為平性和溫性。陰虛燥熱，熱者寒之，應(yīng)用寒涼藥物以清虛火，符合中醫(yī)診療觀念。五味中，甘味藥居多，且遙遙領(lǐng)先其余藥味，穩(wěn)居榜首。雖有不少醫(yī)家將甘味與含糖量混為一談，然事實(shí)并非如此。甘味，具有補(bǔ)益、和中、緩急止痛的功效，甘寒相配，養(yǎng)胃陰清胃火，甘溫相和，溫脾陽(yáng)除水濕，對(duì)于消渴由于胃強(qiáng)脾弱所致消谷善饑的癥狀，甘味治療效果顯著，常用藥物如麥冬、黃芪、人參等，與藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果吻合[17]。常用歸經(jīng)中，分布較為均勻，多歸于肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)，其次為腎經(jīng)和心經(jīng)，由此可知，五臟歸經(jīng)占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。就病位而言，消渴可分為上消、中消、下消，病位多在肺、脾(胃)、腎，故肺經(jīng)、脾經(jīng)(胃經(jīng))、腎經(jīng)分布較廣。就病程而言，消渴起病較為隱匿，發(fā)展較為緩慢，但病程較長(zhǎng)，并發(fā)癥較多，氣陰兩虛的病機(jī)雖貫穿始終，但不免因情志失調(diào)而致氣機(jī)郁滯、脈道瘀阻等多種病機(jī)共存。故對(duì)于產(chǎn)生氣滯、瘀血等病理產(chǎn)物的患者，治療上常選用歸于肝經(jīng)的藥物，理氣與活血同施，這與現(xiàn)代研究理論相合[18]。由此可知，古代醫(yī)家重視整體觀念，診病時(shí)常常多臟腑兼顧。

3.3 配伍規(guī)律

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，本研究共得到33個(gè)關(guān)聯(lián)組方，所有組方提升度均>1，證明關(guān)聯(lián)的有效性，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中常用藥對(duì)有19個(gè)，以“麥冬-天花粉”關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)，提示麥冬常與天花粉配伍治療消渴，麥冬苦寒，清心潤(rùn)肺，天花粉苦寒，瀉火生津，兩藥合用，既清肺胃之熱，又滋肺胃之陰，攻補(bǔ)兼施，以達(dá)佳效。其他常用藥對(duì)依次為茯苓-人參、黃連-天花粉、炙甘草-麥冬、黃芪-人參。由此可知，多為補(bǔ)虛藥與清熱藥相配伍，佐證了古代醫(yī)家善用益氣養(yǎng)陰、清熱生津的診治思路。常用藥組有14個(gè)，“黃芪，茯苓-人參”置信度與提升度均位列第一，提示三者存在潛在配伍關(guān)系，黃芪甘溫，入脾經(jīng)，茯苓甘淡，亦入脾經(jīng)，一者補(bǔ)脾益氣，一者健脾利濕，兩者合用，各取其長(zhǎng)，脾氣健運(yùn)，濕濁清利，再配人參，療效倍增。根據(jù)藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，將特征向量中心度>0.3的藥物進(jìn)行組合，可得到3個(gè)藥物組合[19]，組合1：麥冬、黃芩；組合2：天花粉、黃連、知母；組合3：黃芪、茯苓、五味子、人參。其中，組合2的藥物為《普濟(jì)方》中黃連散的基礎(chǔ)方藥，組合3為人參湯的主要組成部分，盡管這些藥物配伍在臨床上頻繁應(yīng)用，而其來(lái)源早已被淡忘。結(jié)合高頻藥物統(tǒng)計(jì)，葛根、石膏、澤瀉雖為高頻藥物，但很少與其他藥物配伍，常以單味藥物存在，這提示他們是治療消渴必不可少的一部分，為臨床診療提供新思路。

綜上，《普濟(jì)方》治療消渴方劑以益氣養(yǎng)陰，清熱生津?yàn)橹?，與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為的氣陰兩虛病機(jī)相契合，常用性寒味甘，歸于五臟經(jīng)的藥物，如麥冬、天花粉、茯苓等；常用藥對(duì)如麥冬-天花粉、人參-茯苓；常用方劑如黃連散、人參湯。

4 結(jié)語(yǔ)

本研究利用Python語(yǔ)言對(duì)《普濟(jì)方》治療消渴方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，雖有創(chuàng)新點(diǎn)，但挖掘結(jié)果與應(yīng)用其他軟件大致相同[20]，因數(shù)據(jù)量龐大，且納入標(biāo)準(zhǔn)不同，難免存在偏差，但在可視化方面，自由度高，可選擇性較多，且免費(fèi)開(kāi)源，與其他編程語(yǔ)言相比，學(xué)習(xí)相對(duì)容易，值得推廣。今后還需基于多角度，聯(lián)合多種數(shù)據(jù)挖掘方法，更加客觀、科學(xué)地總結(jié)古代醫(yī)家智慧，以更好地應(yīng)用于臨床。