基于FDA不良事件數(shù)據(jù)庫阿替普酶藥物警戒信號的檢測與分析

楊敏

遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/遵義市第一人民醫(yī)院藥劑科，貴州遵義 563000

阿替普酶為重組組織型纖溶酶原激活劑［1］，通過誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶導(dǎo)致纖維蛋白降解達(dá)到溶栓的目的［2］。1996年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)阿替普酶用于治療急性缺血性腦卒中［3］。2021版《歐洲卒中組織急性缺血性卒中靜脈溶栓指南》對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中強(qiáng)推薦阿替普酶溶栓治療［4］。但隨著阿替普酶的廣泛應(yīng)用，藥物不良反應(yīng)也越來越多，包括：持續(xù)低血壓、寒戰(zhàn)、休克、高熱、血管源性水腫、出血等［7］。因藥品上市前的臨床研究結(jié)果不能涵蓋藥品上市后可能存在的安全性問題，故藥品上市后的研究為藥品上市前的延續(xù)［6］。目前，阿替普酶藥物不良事件（ADE）的分析僅局限于臨床觀察和系統(tǒng)性評價，其僅簡單提及且未做深入分析［7-8］。數(shù)據(jù)挖掘可從大量、有噪聲、不完全的數(shù)據(jù)中挖掘到蘊(yùn)含在其中潛在有用的信息，該技術(shù)正逐步運(yùn)用到藥物警戒領(lǐng)域［9］。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法使用比值比法（ROR）和比例報告比值法（PRR）對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）中對阿替普酶相關(guān)可疑ADE信號進(jìn)行分析挖掘，以期為臨床醫(yī)師安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集美國FAERS數(shù)據(jù)庫中2004年1月1日—2021年6月30日的報告數(shù)據(jù)，包括：人口資料、ADE、報告來源、日期等內(nèi)容，導(dǎo)入MySQL數(shù)據(jù)庫軟件。

1.2 數(shù)據(jù)處理 因同一患者的同一ADE可能存在多個報告，因此需刪除重復(fù)報告［10］。刪除重復(fù)報告后，采用“Alteplase”對應(yīng)MySQL中的“drugname”字段進(jìn)行檢索，因藥物FAERS中報告“Role code”項下存 在“Primary Suspect Drug”“Secondary Suspect Drug”“Concomitant”“Interacting”為結(jié)果的可靠性，本文只篩選出以阿替普酶為首要懷疑藥物（Primary Suspect Drug）的報告。

1.3 信號檢測方法 本研究使用比列失衡法中的ROR法（ROR荷蘭藥物警戒中心Lareb實(shí)驗(yàn)室開發(fā)）和PRR法（澳大利亞巴拉瑞特大學(xué)、日本東京大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)開發(fā)）［11］，方法主要基于四格表。由于ROR法和PRR法均有很強(qiáng)的靈敏性［12］，本研究為了避免出現(xiàn)假陽性信號，提高閾值，要求數(shù)據(jù)同時滿足以下條件：目標(biāo)藥物的目標(biāo)ADE報告數(shù)（即四格表中的a）>5；ROR 95%CI下限和PRR 95%CI下限均>1［13］。

1.4 信號分類數(shù)據(jù)篩選與計算 首先將選出的ADE合并相同ADE名稱，刪除非ADE，并按照MedDRA的系統(tǒng)器官分類進(jìn)行統(tǒng)計整理，將挖掘的信號使用首選術(shù)語（PT）進(jìn)行編碼，篩選出有信號的PT［14-15］。

2 結(jié)果

2.1 阿替普酶相關(guān)ADE基本情況 去除有關(guān)食品、醫(yī)療器械以及藥品名稱不確定的事件，多份重復(fù)報告的保留其中一份，共得到以阿替普酶為首要懷疑藥物的ADE報告共5 907份，其報告信息分布見表1。

表1 阿替普酶相關(guān)ADE基本情況

2.2 阿替普酶相關(guān)ADE信號檢測結(jié)果及其強(qiáng)度 將ADEs所涉及的部位按器官系統(tǒng)分類，共挖掘出156個藥物安全警戒信號，阿替普酶前50位安全警戒信號報告數(shù)及信號降序排列見表2。

表2 阿替普酶前50位安全警戒信號報告數(shù)及信號降序排列

2.3 阿替普酶新的藥物警戒信號 根據(jù)阿替普酶藥品說明書、適應(yīng)證，文獻(xiàn)提示可能的新的安全警戒信號21個。見表3。

表3 阿替普酶新的藥物警戒信號

3 討論

藥物警戒主要在于收集并分析藥物上市后的大量數(shù)據(jù)，最后得出具有說服力的結(jié)論。藥物警戒的主要目的是增強(qiáng)臨床醫(yī)務(wù)人員及患者對藥品（風(fēng)險）的警惕性，提高患者用藥的安全性［16］。目前藥物警戒研究的難點(diǎn)在于如何獲取全面的真實(shí)世界的藥物安全性數(shù)據(jù)，并對其進(jìn)行深入挖掘。本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)，并使用數(shù)據(jù)挖掘的方法對其深入挖掘。

3.1 性別和年齡分布分析 阿替普酶的ADE報告中男性占33.79%，女性占24.48%，可能的原因主要為阿替普酶主要用于急性缺血性卒中、心肌梗死、肺栓塞的溶栓治療，有文獻(xiàn)報道急性缺血性卒中和肺栓塞男性發(fā)病率稍高于女性［17-18］，導(dǎo)致男性阿替普酶用藥人群較女性人群高，ADE發(fā)生率也較女性高。隨著年齡的增長，腦卒中和心肌梗死、肺栓塞風(fēng)險逐步上升［19-20］。老齡患者因基礎(chǔ)疾病增加、抵抗力下降等各項原因，ADE的發(fā)生風(fēng)險增加，這與本研究得到的結(jié)果一致。

3.2 患者轉(zhuǎn)歸情況分析 本研究顯示，使用阿替普酶后患者轉(zhuǎn)歸主要為：其他（46.13%）、死亡（31.06%）、住院時間延長（14.76%）、危及生命（5.67%）。根據(jù)阿替普酶藥品說明書，死亡和永久殘疾的報告見于發(fā)生卒中（包括顱內(nèi)出血）和其他嚴(yán)重出血事件的患者。阿替普酶溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率為4.7%～11.4%，其中顱內(nèi)癥狀性出血（sICH）雖少見（發(fā)生風(fēng)險為2%～7%），但這卻是嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中腦實(shí)質(zhì)血腫-2亞型患者具有接近50%的病死率［22］。有研究得出，患者高齡、高血壓史、心衰病史、高血糖為阿替普酶發(fā)生出血不良反應(yīng)的獨(dú)立危險因素。對符合阿替普酶靜脈溶栓的患者，若合并上述高危因素，在溶栓前應(yīng)謹(jǐn)慎評估，患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、高血壓、惡心嘔吐，或神經(jīng)癥狀體征惡化，需高度懷疑癥狀性顱內(nèi)出血，應(yīng)立即停用溶栓藥物并行腦CT檢查，臥床休息，避免劇烈運(yùn)動及情緒激動，控制血壓及顱內(nèi)壓，嚴(yán)重者需外科評估是否手術(shù)，以降低病死率［23］。

3.3 說明書已收錄的不良反應(yīng) ROR 95%CI下限和PRR 95%CI下限數(shù)值越大表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)不良反應(yīng)之間的聯(lián)系越強(qiáng)［13］。本文對ROR值和信號頻次排名前50位的ADE報告進(jìn)行分析，其中藥品說明書中記載的不良反應(yīng)基本包括在所列的信號之內(nèi)并且信號數(shù)據(jù)強(qiáng)烈。如腦出血、出血、腦血管意外、心動過緩、心動過速等，這同時也證實(shí)了本研究的可信度。

3.4 新的疑似ADR信號 本研究發(fā)現(xiàn)了21個未在阿替普酶說明書中出現(xiàn)的藥物警戒信號。其中發(fā)生舌頭水腫、水腫口、嘴唇腫脹、喉氣管水腫，可能原因?yàn)榘⑻嫫彰敢鸬倪^敏反應(yīng)，有文獻(xiàn)報道阿替普酶導(dǎo)致的過敏反應(yīng)較常見類型為血管源性水腫，通常在給藥后2 h之內(nèi)出現(xiàn)［24］，主要表現(xiàn)為皮膚、黏膜及黏膜下組織急性局限性水腫，累及部位包括口唇、舌頭、咽喉或顏面部［25-26］。并有文獻(xiàn)指出，同時服用阿替普酶和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物的患者發(fā)生舌血管源性水腫的概率增加13.6%［27］。其可能的原因?yàn)椋夯颊叻冒⑻嫫彰负篌w內(nèi)的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶可裂解 C1、C3為 C1a、C3a，激活補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)，并釋放大量C4a、C5a和激肽C2等，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，組胺釋放，這些介質(zhì)會引起毛細(xì)血管滲漏，引起血管擴(kuò)張和增加血管通透性?；颊咄瑫r服用ACEI類藥物后，基礎(chǔ)緩激肽的水平升高，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用抑制緩激肽的降解，從而加重血管源性水腫，這提示臨床醫(yī)師若患者同時服用阿替普酶和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注該類藥物不良反應(yīng)。若患者出現(xiàn)上述癥狀可根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，選擇激素、抗組胺藥物或腎上腺素等來進(jìn)行處理［5］。

阿替普酶為重組組織型纖溶酶原激活劑，靜脈給藥后可以直接激活纖溶酶原使之轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解纖維蛋白，達(dá)到溶解血栓的目的，但其常見不良反應(yīng)為出血，若患者發(fā)生外周出血，發(fā)生皮下及深肌層血腫，最終可導(dǎo)致組織壞死和壞疽［28］。若出血發(fā)生在眼部，眼部出血后最終導(dǎo)致眼內(nèi)壓增高、黃斑病變、視網(wǎng)膜脫落，最終導(dǎo)致失明。

本研究也存在一定局限性：由于FAERS的局限性目前無法得到ADE的發(fā)生率；FAERS未對患者基礎(chǔ)疾病進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計分析，無法排除基礎(chǔ)疾病對ADE風(fēng)險的影響。但由于藥品說明書收錄的藥物不良反應(yīng)，在試驗(yàn)階段會存在受試者選擇有嚴(yán)格的條件、研究人數(shù)有限、研究時間等限制，不能完整地獲得藥品的安全性信息。然而FAERS數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)量大、覆蓋人群廣，上市后的藥物警戒信號挖掘可以部分彌補(bǔ)上述不足。

可見，阿替普酶藥品說明書中未收錄的藥品警戒信號累計器官和系統(tǒng)分布較廣泛，建議臨床用藥時應(yīng)注意監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，及時采取干預(yù)措施。