老年高度復雜異常染色體核型MDS誤診為ITP 1例

邢明泉，葛洪峰，吳維霞，孫曉星，馬蘭

1亳州市人民醫院血液內科，安徽亳州 236800；2亳州市人民醫院影像中心，安徽亳州 236800；3亳州市人民醫院感染內科，安徽亳州 236800

原發免疫性血小板減少癥（ITP）屬自身免疫性疾病范疇，可見于任何年齡段，主要臨床特征為由免疫因素誘發的以單系血小板減少而引起的以出血為主要表現的血液系統疾病，臨床可出現皮膚黏膜出血、牙齦滲血、鼻腔出血、嘔血、咯血，甚至腦出血，骨髓形態學巨核細胞增多為常見特征［1］。ITP的成人年發病率大約為6/10萬，65歲以上老年人群及4歲以下兒童發病率相對較高，女性較男性發病率高［2］。ITP治療的主要目標是盡量減少出血事件，在此基礎上提高血小板水平［3］。骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組來源于骨髓造血干細胞，以髓系異常克隆性增殖分化伴發育異常為主要特征的一類異質性較大的疾病。骨髓一系或多系病態造血致外周血細胞一系或多系減少，存在向急性髓系白血病（AML）轉化的風險［4］。臨床主要特征為外周血一系或者多系血細胞減少引起的感染、出血、難治性貧血等。主要發病群體為老年人，中位發病年齡為70歲［5］。MDS相關基因突變及異常的染色體核型是致MDS發生的始動因素，因此MDS往往存在多種基因突變及異常染色體核型，高度復雜異常染色體核型是其中的一種類型，屬于MDS高危預后因素，臨床發生率低，但預后極差［6］。高度復雜異常染色體核型MDS臨床癥狀及骨髓形態學可不典型，易被漏診或誤診，本文報告了1例老年患者誤診為ITP的整個過程，總結誤診經驗，為臨床診療此類疾病提供依據。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者男，72歲，2021年1月19日因“咯血4 d，發現血小板減少1 d”入住亳州市人民醫院血液內科。患者4 d前無明顯誘因出現咯血，無鼻腔出血及牙齦出血，無皮膚瘀點瘀斑，無發熱，無嘔血，無黑便，無血尿，余無特殊不適主訴，遂就診于當地衛生院。檢查血常規：白細胞4.27×109/L，血紅蛋白98.0 g/L，血小板6×109/L。胸部CT：兩肺多發高密度影，考慮感染可能。患者因血小板重度減少入我科進一步治療。患者既往體健，無糖尿病、高血壓等慢性病，無乙肝、結核等傳染性疾病，無腫瘤家族史。

1.2 入院查體及實驗室檢查 患者體溫正常，神志清，精神差，貧血貌，皮膚黏膜無瘀點瘀斑，全身淺表淋巴結未觸及腫大，肝、脾未觸及，胸骨壓痛陰性，心肺聽診未見明顯異常。血常規：白細胞3.74×109/L，血紅蛋白95.0 g/L，血小板12×109/L，超敏C反應蛋白52.20 mg/L，自身抗體16項均為陰性、肝腎功能及貧血四項均無異常，腹部彩超未發現肝脾腫大。

1.3 診療經過 結合患者臨床表現及實驗室檢查考慮診斷為ITP可能。入院次日患者出現發熱，最高體溫38.9℃，無寒戰畏寒，仍有咯血癥狀。請感染科會診考慮肺部感染，結核不除外。遵會診意見完善抗酸桿菌檢查，結核桿菌DNA及多次結核菌痰培養均為陰性，痰細菌學培養及痰涂片查真菌均無病原體陽性結果。入院次日即完善骨髓穿刺及活檢檢查。第3天，骨髓形態學檢查結果回報顯示：骨髓增生明顯活躍，未見明顯發育異常，骨髓巨核細胞增多。骨髓活檢病理（合肥千麥醫學檢驗實驗室，病理號G2100875）：造血組織中，粒系及中晚幼及以上階段為主，幼紅細胞比例增高，無明顯病態造血（圖1）。免疫分型（合肥千麥醫學檢驗實驗室，編號210103979）：淋巴細胞約占有核細胞的16%，分布大致正常；單核細胞約占有核細胞的7.5%，比例偏高，表型成熟，粒細胞約占有核細胞的50%，未見明顯發育異常（圖2）。查胸部CT：兩肺多發滲出性改變，考慮感染或出血可能。綜合以上考慮ITP、肺出血滲出伴感染可能、咯血。治療上予地塞米松聯合丙種球蛋白沖擊治療，頭孢哌酮舒巴坦聯合甲磺酸左氧氟沙星抗感染治療。患者咯血癥狀無明顯好轉，予血小板1個治療量輸注，復查血小板24×109/L，繼續予激素聯合丙種球蛋白沖擊治療，抗感染及止血治療。患者發熱、咯血等癥狀好轉。大約2周后，患者骨髓染色體核型分析（合肥千麥醫學檢驗實驗室，編號 K53039）檢驗結果：46，XY，del（5）（q15q33）［5］/46，idem，del（6）（q13），del（6）（q25），add（16）（q13），add（17）（q23），add（18）（q21）［3］/68～83〈4n〉，XXY，-Y，-2，-3，del（5）（q15q33）×2，-9，-？10，-12，-13，-15，-16，add（16）（q13），-17，-18［cp7］/46，XY［5］，提示：此患者標本經培養后分析20個中期相細胞，15個細胞核型存在染色體畸變，其中7個細胞核型表現為四倍體復合核型（圖3）。結合染色體核型結果，根據2019年《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識》［7］，該患者修訂診斷為MDS，高度復雜異常染色體核型，IPSS評分：中危-2，IPSS-R評分：高危。

圖1 骨髓病理檢查

圖2 免疫分型

圖3 骨髓染色體核型分析

患者修訂診斷為MDS后遂予停激素及丙種球蛋白，予沙利度胺調節免疫，雄激素促造血等治療，患者咯血癥狀逐漸好轉，未再發熱。復查血常規，血小板升高至30×109/L，考慮治療有效。患者為高度復雜異常染色體核型，建議患者盡快啟動去甲基化治療，因恰逢春節，患者及家屬要求春節后行去甲基化治療，遂出院。患者于2021年2月10日下午無明顯誘因突發胸悶，伴心慌氣促明顯，遂打120急診入住我院急診內科，測血氧飽和度為45%，心率、血壓可，心電監護下推入搶救室，患者經人工氣囊應用，呼吸機支持治療均無效，于當天夜里死亡。患者死亡直接原因為呼吸衰竭，根本原因為基礎疾病進展。

2 討論

患者主因咯血入院，入院血常規檢查示白細胞、血紅蛋白均無明顯減少，血小板為12×109/L，余檢查無明顯異常，排除結核感染后，考慮肺出血滲出伴感染可能，予抗生素治療。后骨髓形態報告顯示骨髓增生活躍，未見明顯異常造血，巨核細胞增多。免疫分型提示粒系及單核系無明顯分化異常，骨髓病理也無明顯病態造血。患者肝脾無腫大，結合患者臨床特征及檢查很難聯想到MDS診斷，所以當時主要考慮ITP合并肺出血伴感染可能，治療上予激素聯合丙種球蛋白沖擊治療。因骨髓染色體培養需要較長時間，有時候會有培養不出染色體等可能，所以染色體報告發布往往較遲。骨髓形態、免疫分型、骨髓病理等均無MDS相關特征，且外周血僅以血小板減少為主要表現時，很不容易考慮MDS診斷，而該患者骨髓形態又出現巨核細胞增多，更加提示ITP可能。患者有咯血癥狀，按照國內外專家共識，為迅速止血預防患者重要臟器出血，遂啟動ITP相關治療。約2周后患者骨髓染色體核型分析結果顯示為非常復雜染色體核型，遂即修訂診斷為MDS高危 高度復雜異常染色體核型。予停激素及丙種球蛋白，予沙利度胺調節免疫，雄激素促造血治療，建議患者盡快去甲基化治療，但因春節原因患者要求節后啟動去甲基化治療。出院后患者無明顯誘因下突發胸悶，搶救無效死亡。再次回顧其死亡原因，基礎疾病是根本原因。系統回顧該患者的診治過程，患者臨床癥狀及相關檢查具有極強的干擾性，在其骨髓染色體核型結果未出報告之前，雖然ITP診斷缺乏特異性，屬于排除性診斷，但當外周血出現以單純性血小板減少為主，無明顯肝脾腫大，骨髓形態學及免疫分型無病態造血和分化異常的情況下巨核細胞增多，臨床最容易考慮到的首先是ITP診斷，很難考慮到MDS，臨床極易發生誤診誤治。

ITP是異常免疫介導的復雜的異質性疾病，骨髓形態學主要特征為骨髓巨核細胞成熟障礙及巨核細胞增多，臨床診斷ITP往往無金標準，依據排除性診斷，該患者外周血單純以血小板減少并以咯血為主要表現，無明顯肝脾腫大，骨髓形態學及免疫分型無病態造血和分化異常，骨髓巨核細胞增多，故考慮ITP診斷。根據國內外專家最新共識，其治療目標主要是盡量減少出血和相關并發癥，因此為預防患者發生嚴重的出血性疾病遂啟動激素聯合丙種球蛋白治療。有研究表明僅20%左右的的成人ITP患者可以達到自發性緩解，約80%患者進展成慢性ITP［8］。成人ITP治療首選糖皮質激素，其反應時間短、有效率高。2019版ASH指南建議，對于外周血血小板計數小于或等于30×109/L，無論有無出血癥狀均優先推薦使用大劑量地塞米松沖擊治療［9］。丙種球蛋白可以迅速升高血小板，臨床上用于預防嚴重出血以及對糖皮質激素不耐受的ITP患者［10］，臨床安全有效，有效率可高達80%［11］，且具有良好的臨床耐受性。因此對于初診ITP、血小板嚴重減少伴出血明顯的患者臨床常常應用激素聯合丙種球蛋白來迅速升高血小板，預防出血癥狀加重。對初始激素治療無效或復發的成人ITP，建議行以脾切除、利妥昔單抗、血小板生成素受體激動劑等二線治療方案［12-13］。ITP不同的病程對其預后有較大影響，越早治療，藥物反應越好，預后越好，反之越差［14］。因此結合患者臨床特征及輔助檢查，按照國內外最新專家共識，治療的選擇是正確的。

而MDS是一組臨床特征、形態學特征、細胞遺傳學特征、基因特征等均有明顯異質性的骨髓異常克隆性疾病［15］。MDS異質性較大，骨髓病態造血致外周血一系及多系血細胞減少為MDS主要臨床特征［16］，基因突變及染色體核型異常為其遺傳學特征。MDS患者染色體核型異常可以作為MDS危險分層的重要依據，其與MDS治療及預后密切相關［17］。有研究報道其染色體核型異常的發生率約為40%［18］。常見的異常染色體類型為染色體缺失、單體或三體，按照發生異常的概率依次為5號染色體異常、8號染色體異常、7號染色體異常、20q-，Gangat等異常核型。在評價MDS預后的IPSS和IPSS-R積分系統中，染色體異常檢出率越高，危險度越高［19］。有研究表明，異常染色體核型MDS更易發生難治的血小板減少或難治性貧血，復雜異常染色體核型更易發生全血細胞減少，因此染色體核型分析對這部分患者更具診斷價值，更能預測患者預后［20］。國外有研究表明，染色體核型異常可以先于骨髓病態造血，即在MDS患者血細胞無明顯下降甚至下降不明顯時，染色體就已經發生了畸變，尤其是復雜異常核型往往是直接導致患者較差預后的關鍵因素［21］。該患者可能是染色體異常核型發生在病態造血之前，在患者無明顯臨床癥狀時不易被發現，當患者出現嚴重血小板減少時才使得患者就醫。復雜異常染色體核型MDS具有較短的生存期，中位生存時間較短，早期病死率較高，有著更高的向急性白血病轉化風險。因此復雜異常染色體核型為MDS患者預后不良的重要因素之一。研究表明3個染色體異常的復雜核型有著較短的生存期，大于3個染色體異常的復雜核型生存期會更短［22］。本例患者為高度復雜異常染色體核型，共分析20個中期相細胞，15個細胞核型存在染色體畸變，其中7個細胞核型表現為四倍體復合核型，臨床少見。患者從出現臨床癥狀到死亡不足兩個月，生存期極短，與文獻報道相一致，如果這類患者早些啟動MDS相關治療會不會改善患者的預后，值得臨床進一步研究。

綜上，本例患者臨床表現及骨髓形態病理學等均較符合ITP，后骨髓染色體核型分析為高度復雜異常染色體核型，遂修訂診斷為MDS。這類MDS臨床癥狀及骨髓形態病理學等非常不典型，因骨髓染色體培養時間較長或者常規培養不敏感，因此早期極易發生誤診誤治，而復雜染色體核型預后極差，越早治療預后相對越好，臨床需及時追蹤染色體結果，必要時選擇更加敏感的染色體檢查方法，如染色體芯片檢查，對于可疑患者加做MDS高頻突變基因檢查，以免誤診誤治延誤病情。