艾曲泊帕治療重型再生障礙性貧血的研究進展

林陳珺?洪子睿?張宇?沈建平

摘要：再生障礙性貧血（AA）是由多種病因和發病機制引起的一種骨髓造血功能衰竭性疾病，其中重型再生障礙性貧血（SAA）起病急、病情進展迅速、死亡率高。SAA一線治療目前多采用標準免疫抑制方案或異基因造血干細胞移植，但部分患者經上述治療無效或出現復發。艾曲泊帕是一種口服血小板生成素受體激動劑，在難治性SAA患者中取得良好療效。近年來國內外多項臨床研究將該藥聯合標準免疫抑制方案用于不適合移植的SAA患者的一線治療，收獲較好療效及安全性的同時并未增加其克隆演變風險。

關鍵詞：再生障礙性貧血，免疫抑制劑，艾曲泊帕，安全性，克隆演變

【中圖分類號】 R556 【文獻標識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--01

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是由多種病因引起的一種骨髓造血功能衰竭性疾病，以免疫介導的骨髓造血細胞破壞和外周全血細胞減少為特征[1]。其發病機制傳統學說認為與造血干祖細胞（HSPCs）異常、造血微環境支持功能異常及免疫系統功能紊亂損傷造血干祖細胞有關。其中，免疫機制異常對于AA的發生起著重要作用[2，3]。近年來隨著二代測序技術的發展，研究者們對AA分子和生物學機制的認識不斷深化，對AA發病機制的認識從單純的自身免疫致病概念轉為以細胞遺傳學異常、復發性體細胞突變、端粒磨損和免疫失調為特征的多方面病理生理學機制[4]。

AA根據其骨髓衰竭的嚴重程度可分為重型再生障礙性貧血（SAA）和非重型再生障礙性貧血（NSAA）。SAA起病急，病情進展迅速，多伴血三系明顯減低，導致嚴重感染和出血，死亡率較高。目前SAA的一線治療方案為造血干細胞移植（HSCT）和以抗人胸腺/淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）聯合環孢素A（CsA）為基礎的免疫抑制治療（IST）。對于年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無HLA相合同胞供者的患者首選標準IST方案[5]。但標準IST方案的血液學反應率僅70%左右，且部分患者出現治療后復發[6]，此外部分患者因個體因素不能接受上述兩種治療，治療選擇局限。

艾曲泊帕（EPAG）作為一種血小板生成素受體激動劑，既往用于治療慢性免疫性血小板減少性紫癜。2012年美國國立衛生研究院（NIH）的一項研究顯示，用EPAG治療對初始IST無反應的SAA患者可獲得部分療效（44%）[7];同時各項研究表明EPAG與造血干細胞上的血小板生成素受體（c?MPL）的跨膜結構域結合，可誘導AA患者的血三系升高進而促進造血[7，8]。2014年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準EPAG用于治療對IST沒有充分反應的SAA患者。隨后，NIH研究者進行了一項前瞻性1/2期試驗，將EPAG聯合IST方案用于SAA患者的一線治療，并比較其與標準IST方案治療的歷史對照組的療效差異以及安全性。2017年該項試驗的結果發布[9]：與標準IST療法的歷史數據相比，EPAG聯合標準IST方案治療SAA患者能有效提高血液學反應率，在中位隨訪時間2年時生存率為97%，復發率和克隆演變發生率與歷史數據接近[9]。基于此，EPAG于2018年獲得FDA批準用于SAA的一線治療。

2014年，歐洲血液和骨髓移植協會啟動了一項開放、多中心、隨機對照的Ⅲ期試驗（RACE研究），旨在比較馬ATG加CsA聯合或不聯合EPAG一線治療初治SAA患者的療效和安全性差異。該試驗共納入2015至2019年在24個歐洲中心接受治療的197名成年患者，隨機分配至接受IST治療組（A組，101名患者）和IST聯合EPAG治療組（B組，96名患者）。B組中EPAG在第14天起加入，劑量為每天150mg，持續給藥6個月。主要研究終點是3個月時的血液學完全緩解率。近期該試驗的最新結果出爐[10]：3個月時A組的完全緩解率為10%，B組為22%;6個月時，A組的總體緩解率為41%，B組為68%;首次應答的中位時間分別為8.8個月（A組）和3.0月（B組）。截至中位隨訪時間24個月時，兩組的不良事件發生率、克隆演變發生率、無事件生存率相似。RACE試驗的結果證實在標準IST中加入EPAG可提高初治SAA患者血液學緩解率并縮短響應時間，且不會產生額外副作用，進一步支持EPAG聯合標準IST作為不適合移植的SAA患者的一線治療新選擇。

Patel等也于最近更新了上述NIH研究的最新結果[11]，在2期試驗中新納入86名患者為擴展隊列，從2012年至2020年累計納入共178名受試者，中位隨訪時間延長至4年，研究結果再次證實EPAG促進患者對IST產生更強的早期血液學反應：在6個月時，EPAG-IST組的患者血液學緩解率為81%，而歷史對照組為67%;在12個月時，EPAG-IST組的總體緩解率與歷史對照組相似（分別為56%和57%）。EPAG降低了無反應患者的比例（歷史對照組29%，EPAG-IST組9%）并增加了達到完全緩解標準的患者比例（歷史對照組17%，EPAG-IST組39%）。中位隨訪4年時，總體緩解率為43%，30%的患者保持完全緩解。

在安全性方面，EPAG治療AA的不良反應多數較輕微，常見報道的有肝功能異常、胃腸道反應、皮疹、出血、血栓形成等[12]。綜合歐美研究以及一項中國多中心真實世界調查研究結果，相比于標準IST方案，EPAG-IST方案未導致嚴重不良反應事件發生率的增加。

克隆演變風險是AA治療中面臨的一大遠期難題，歷史數據顯示AA患者在10年內約15%出現細胞遺傳學異常。EPAG可直接激活造血干祖細胞信號通路，而刺激HSPC自我更新和增殖可能潛在地增加克隆演變和隨之而來的惡性轉化的風險，亦加速端粒磨損，故將EPAG提前至SAA的一線治療是否會增加克隆演變風險是值得重點關注的問題。前期Thomas等人進行的EPAG治療難治性SAA的臨床研究結果顯示多數異常核型演變（87%）發生在EPAG給藥后6個月內，包括所有具有7號染色體異常的患者，這提示EPAG可能促使克隆演變的發生提前。

Townsley等于先前發布的NIH研究結果中的中位隨訪時間為2年，而歷史數據顯示免疫抑制治療中克隆演變發生的中位時間為4至6年[9]，Patel等近期發布的[11]對該2期試驗的長期隨訪（4年）結果顯示EPAG-IST方案中克隆演變及高風險演變的發生率均不高于歷史對照;但在EPAG-IST治療的患者中，發生高風險演變事件的中位時間更早，這可能與EPAG刺激這些患者預先存在的異常克隆有關，提示在該治療方案中進行更早、更頻繁的骨髓評估的重要性。

截至目前，多項研究的長期隨訪結果顯示EPAG聯合IST方案能有效提高初治SAA患者血液學緩解的比例并縮短響應時間，進而降低并發癥帶來的風險以及其他替代治療帶來的毒性，同時該種手段并不會增加復發及克隆演變風險[11]。在EPAG聯合IST取得優異的早期反應之后，應更長期和廣泛地應用維持治療以預防復發，同時我們需要進一步篩選免疫性復發的早期生物標志物并探索和優化系統預防復發的綜合手段。

參考文獻：

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作者簡介：林陳珺，女，浙江溫州人，碩士，研究方向：血液內科。

通信作者：沈建平。