注射劑實(shí)際生產(chǎn)常見(jiàn)問(wèn)題的探討與思考

王謀琛?李佳

摘要：注射劑作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影響，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，可發(fā)揮全身或局部定位作用，適用于不宜口服藥物和不能內(nèi)服的病患，但注射劑研制和生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，安全性及機(jī)體適應(yīng)性差，成本較高。注射劑制備的工藝流程一般包括原輔料的準(zhǔn)備與處理、配制、灌封、滅菌、檢查和包裝等。由于注射劑注入體內(nèi)或者直接注入血液內(nèi)，毒副作用較大，對(duì)安全性的要求必須更加嚴(yán)格。對(duì)注射劑規(guī)格的嚴(yán)格管理也是出于確保藥品產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的目的。

關(guān)鍵詞：注射劑;生產(chǎn);常見(jiàn)問(wèn)題

【中圖分類(lèi)號(hào)】 G644.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）08--01

引言

小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中，影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的因素非常多，人員、設(shè)備、環(huán)境、操作規(guī)范和操作習(xí)慣、物料的性質(zhì)等都可能對(duì)藥品的質(zhì)量和收率產(chǎn)生影響。藥企追求的產(chǎn)品收率，是最終包裝入庫(kù)的產(chǎn)品數(shù)量相對(duì)指令下達(dá)時(shí)投產(chǎn)的理論數(shù)量的比率，其高低取決于生產(chǎn)過(guò)程的所有工序的工作質(zhì)量。本文以小容量注射劑為例，從人、機(jī)、料、法、環(huán)五個(gè)方面，結(jié)合生產(chǎn)工序分析影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的因素，以便企業(yè)從設(shè)備選型、工藝管道安裝、物料、配液、灌裝封口、燈檢、包裝等方面進(jìn)行控制管理，制定針對(duì)性的措施并加以改進(jìn)，提升并穩(wěn)定藥品的收率，提高產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

1注射劑實(shí)際生產(chǎn)中的常見(jiàn)問(wèn)題

1.1人員的影響

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)為，人是藥品生產(chǎn)中最大的污染源，也是可見(jiàn)異物最大的污染源，應(yīng)最大可能減少人的操作。但是，現(xiàn)有的生產(chǎn)線又需要人員完成各個(gè)工序的生產(chǎn)操作，產(chǎn)品質(zhì)量的保證和收率的高低與人員的操作技能息息相關(guān)。工作質(zhì)量直接關(guān)系產(chǎn)品的質(zhì)量和收率，因此，必須對(duì)操作人員進(jìn)行全面培訓(xùn)，使其能夠熟練掌握規(guī)范、崗位操作技能，提高質(zhì)量把控能力。如灌封崗位人員對(duì)裝量的把控度不同，在保證質(zhì)量符合要求的前提下，不同班次人員灌裝出的中間產(chǎn)品數(shù)量也有不同。同時(shí)，要不斷強(qiáng)化操作人員的質(zhì)量意識(shí)和責(zé)任心，激發(fā)他們高質(zhì)量完成生產(chǎn)任務(wù)。

1.2設(shè)備的控制

小容量注射液生產(chǎn)使用的設(shè)備應(yīng)選擇設(shè)計(jì)合理、容易清潔消毒且本身不產(chǎn)生顆粒污染的其材質(zhì)不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響。關(guān)鍵設(shè)備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，并進(jìn)行計(jì)劃性維護(hù)，經(jīng)批準(zhǔn)方可使用。如滅菌設(shè)備應(yīng)每年進(jìn)行再驗(yàn)證，確保滅菌工藝有效，設(shè)備能夠持續(xù)滿足滅菌工藝的要求。滅菌設(shè)備應(yīng)運(yùn)行穩(wěn)定，設(shè)計(jì)合理，維修方便，滅菌后物品的取出轉(zhuǎn)運(yùn)方式很重要，特別是沒(méi)有呼吸袋包裹的，應(yīng)制定詳細(xì)的轉(zhuǎn)運(yùn)操作規(guī)程，避免滅菌后物料轉(zhuǎn)運(yùn)中的二次污染，以及轉(zhuǎn)運(yùn)操作不當(dāng)對(duì)核心A/B區(qū)域可能造成的污染。

1.3器具、物料的無(wú)菌控制方法

無(wú)菌是確保注射生產(chǎn)過(guò)程中藥物質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵步驟。然而，在實(shí)際生產(chǎn)鏈中，生產(chǎn)使用的工器具（灌裝使用的灌裝泵、軟管、灌注針等），容器具、灌裝使用的灌裝泵、管道、物料和藥液的配制等的無(wú)菌控制尤為關(guān)鍵。生產(chǎn)使用的工器具如可以耐受高溫、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，無(wú)需穿透，可使用干熱滅菌，如結(jié)構(gòu)復(fù)雜、或材質(zhì)不耐受太高溫度的則需要濕熱滅菌來(lái)處理，但是某些藥液的性質(zhì)不能耐受高溫，則采用過(guò)濾除菌的方式進(jìn)行無(wú)菌的控制;而一些可以耐受高溫的藥品可以采用濕熱滅菌或者水浴滅菌來(lái)保證產(chǎn)品的無(wú)菌。

2保障注射劑無(wú)菌生產(chǎn)的相關(guān)策略

2.1操作規(guī)范

指藥品生產(chǎn)過(guò)程中所需遵循的工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件。

在小容量注射劑的生產(chǎn)過(guò)程中，必須要時(shí)時(shí)刻刻的保證產(chǎn)品的質(zhì)量，生產(chǎn)過(guò)程必須要對(duì)關(guān)鍵崗位的可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)或要求進(jìn)行控制。如工器具、工器具的清洗的合格標(biāo)準(zhǔn)：最終清洗水可見(jiàn)異物合格，細(xì)菌內(nèi)毒素合格;和藥品直接接觸的內(nèi)包材的合格標(biāo)準(zhǔn)：滅菌的溫度和時(shí)間達(dá)到滅菌效果（符合驗(yàn)證要求），內(nèi)包材的可見(jiàn)異物合格，配液的中間體的藥液含量、pH值、細(xì)菌內(nèi)毒素等需要符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。灌裝過(guò)程的裝量，軋蓋后產(chǎn)品的密封性等也是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)。通過(guò)對(duì)這些關(guān)鍵控制點(diǎn)的把控，使藥品的質(zhì)量得到有效的保證。

通過(guò)工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件。這些文件有效地保證了藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量的要求。在嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)收率。文件體系不完善，操作規(guī)程不細(xì)化，可操作性不強(qiáng)，都會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)偏差，使產(chǎn)品的質(zhì)量得不到有效的保障最終導(dǎo)致產(chǎn)品報(bào)廢。

2.2盡可能降低生產(chǎn)環(huán)境引入無(wú)菌污染的風(fēng)險(xiǎn)

所有直接投入藥物的生產(chǎn)使用的工器具、容器具、物料滅菌等，必須將微生物負(fù)荷降至最低。（1）B級(jí)潔凈區(qū)和A級(jí)潔凈區(qū)使用的工器具、容器具和物料必須經(jīng)過(guò)清洗、消毒和滅菌（或除菌）處理，使其滿足無(wú)菌生產(chǎn)的使用要求。（2）生產(chǎn)所處的環(huán)境需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證合格的方式進(jìn)行清潔、消毒，以確保每次的清潔消毒均能達(dá)到預(yù)期的要求。

所有接觸已滅菌的物料的設(shè)備應(yīng)是密閉或相對(duì)密閉的體系，對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品而言，無(wú)菌保障能力，隔離器大于限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RBAS），C-RBAS大于O-RBAS;無(wú)菌灌裝要求在B級(jí)區(qū)內(nèi)的A級(jí)層流下進(jìn)行，盡量采用自動(dòng)化灌裝系統(tǒng);通過(guò)氣流技術(shù)降低污染，盡量減少人為干預(yù)，最大程度減少污染風(fēng)險(xiǎn);無(wú)菌灌裝區(qū)域最好配置在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。

結(jié)束語(yǔ)

小容量注射劑質(zhì)量要求高，生產(chǎn)工序多，每道工序都存在多項(xiàng)影響產(chǎn)品收率的因素，故應(yīng)針對(duì)每項(xiàng)因素制定切實(shí)有效的控制措施，如：嚴(yán)控物料質(zhì)量關(guān);提高操作人員技能;做好設(shè)備設(shè)施維護(hù)保養(yǎng)，減少設(shè)備故障率及偏差，使各工序穩(wěn)定正常運(yùn)行。藥品生產(chǎn)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，收率直接關(guān)系到藥品的成本，本著不斷發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并解決問(wèn)題的工作態(tài)度，將措施落實(shí)到位，在保障藥品質(zhì)量的前提下，藥品的收率才能得到有效提升。

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