廣東省2015—2021年腎綜合征出血熱流行特征及其與氣象因素的關系研究

譚靜 ，黃曉玲 ，黃平 *，梁麗君

腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是由漢坦病毒屬病毒感染引起的自然疫源性急性傳染病，以腎功能損害、高熱、毛細血管損傷和低血壓休克為主要臨床表現；多在亞歐地區(qū)流行，是我國法定報告?zhèn)魅静。ㄒ翌悾┲唬?-3］。我國是HFRS高發(fā)地區(qū)，病原體包括漢坦病毒（hantan virus，HTNV）和漢城病毒（seoul virus，SEOV）2個血清型；人類通過接觸嚙齒動物或其排泄物而感染［2］。

俄羅斯2000—2017年HFRS年均發(fā)病率為4.9/10萬，病死率達0.4%［4］。黑龍江省是國內最早發(fā)現HFRS的區(qū)域，2018年發(fā)病率為3.3/10萬，男性病例數是女性的3倍，以41～60歲農民為主要發(fā)病人群［5］；山東省2004—2017年年均發(fā)病率為15.30/10萬，病死率為1.18%，相對濕度與HFRS流行呈負相關［6］；而廣東省2004—2014年年發(fā)病率呈逐年上升趨勢〔（0.069～0.328）/10萬〕［7］。韓國學者PARK等［8］報告，6名醫(yī)護人員在接觸HTNV血清型的HFRS患者后出現發(fā)熱等癥狀，2名醫(yī)護人員伴有HFRS IgG抗體水平升高，但無明確證據顯示HTNV在人與人之間傳播。目前，HFRS依然是亞歐地區(qū)的一種不能忽視的急性傳染病。

王玲等［9］報告淄博市HFRS具有春季和秋冬季兩個發(fā)病高峰，且發(fā)病具有聚集性特征。邵瑛琦等［10］利用2005—2014年湖南省HFRS流行資料，分別構建差分整合自回歸滑動平均模型（autoregressive integrated moving average，ARIMA）和指數平滑模型以預測2015年HFRS流行特征，結果發(fā)現ARIMA預測效果更佳（RMSESARIMA=16.28，MAPESARIMA=13.18%）。廣東地區(qū)位于中國大陸東南部（北緯20° 13′～25°31′，東經109°39′～117°19′），屬于亞熱帶季風氣候；面積為17.97萬平方公里，轄區(qū)內有21個地級市。廣東省氣候具有氣溫高、降水多、日照長的特征。余靚等［7］曾描述2004—2014年廣東省HFRS流行特征并分析存在的防治措施缺陷，此后對HFRS防控有所加強；但從流行特征報告來看，尚存在某些防控短板。為此，本研究收集廣東省2015—2021年HFRS流行資料，描述其聚集性特征，發(fā)現存在的薄弱環(huán)節(jié)，探索氣象因素對HFRS流行特征的影響，為制定防控策略提供與時俱進的參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2015年1月至2021年6月廣東省HFRS資料、人口信息（截至2020年末，常住總人口達11 520.6萬，男/女比例為1.095：1）源自中國疾病預防控制信息系統(tǒng)（https://10.249.6.18:8881/cdc/login）。氣象資料源自國家氣象科學數據中心（http://data.cma.cn/site/index.html），氣象監(jiān)測點包括7個市：廣州市、河源市、汕頭市、韶關市、深圳市、湛江市和肇慶市。

1.2 診斷標準及病例定義 根據《流行性出血熱診斷標準（WS273—2008）》［11］，結合流行病學史、臨床表現和實驗室檢查結果進行診斷。臨床診斷病例是指具有流行病學接觸史，伴有典型臨床癥狀，或血常規(guī)、尿常規(guī)或血生化指標出現異常。確診病例是指臨床診斷病例的血清特異性IgM抗體陽性，或恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期升高4倍及以上，或標本中檢出HTNV RNA，或從標本中分離出HTNV。

1.3 觀察指標

1.3.1 HFRS資料和人口信息 HFRS資料包括：病例報告地、病例現居住地、發(fā)病時間、死亡時間、年齡、性別、職業(yè)等。人口信息包括：常住總人口及性別比例。發(fā)病率（incidence rate）=一定時期內某人群中HFRS新發(fā)確診病例數/同期常住人口數。病死率（fatality rate）=一定時期內因HFRS死亡數/同期HFRS確診病例數；變 異 系 數（coefficient of variation，CV）=均 數（）/標準差（s）×100%。

1.3.2 氣象資料 包括：平均氣壓（average pressure，AP）、 平 均 相 對 濕 度（average relative humidity，ARH）、平均氣溫（average temperature，AT）、最高氣溫（maximum temperature，MaT）、最小相對濕度（minimum relative humidity，MRH）、最低氣溫（minimum temperature，MiT）、20時 至 后 1 d 20時 降 水 量（precipitation，PR）、日照時數（sunshine duration，SD）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Excel 2013整理HFRS和氣象資料，使用SPSS 23.0（SPSS Inc.，Chicago，IL）對HFRS病例資料進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以相對數表示，多組間比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗。通過兩步聚類（Two-Step Cluster）處理分類變量和連續(xù)變量信息，分析HFRS病例的聚集性分布特征；通過偏相關性分析，初步探索HFRS月病例數與氣象因素間的相關性；使用ARIMA分別開展Ljung—Box Q檢驗、自相關系數函數（autocorrelation coefficient function，ACF）和偏自相關系數函數（partial autocorrelation coefficient function，PACF）方法；ARIMA（p，d，q）擬合包括時間序列平穩(wěn)化的非季節(jié)性差分處理、ACF和PACF診斷模型及參數估計。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HFRS流行概況 廣東省2015—2021年報告HFRS確診病例1 717例（按現居住地），其中戶籍為廣東省1 627例（94.76%），戶籍為外省90例；發(fā)病率從2015年的0.30/10萬逐年下降至2020年的0.12/10萬（χ2趨勢=149.70，P＜0.001）。戶籍為廣東省的臨床診斷病例為690例，臨床診斷病例與確診病例的比例為1∶2.36（690/1 627）。按月統(tǒng)計，臨床診斷病例與確診病例呈弱相關性（r=0.551，P＜0.001），見圖1。

圖 1 廣東省HFRS流行特征時間分布Figure 1 Time-series distribution of HFRS cases in Guangdong

6余年間，廣東地區(qū)HFRS病例共死亡3例，其中2016年2例，2019年1例，病死率分別為0.5%（2/410）和0.3%（1/288）；平均病死率為0.18%（3/1 627）。此外，2016年臨床診斷病例死亡1例。

2.2 HFRS流行特征

2.2.1 地區(qū)分布 2015—2021年戶籍為廣東省確診病例中廣州（495例）、東莞（294例）和深圳（240例）共占63.24%，見表1。2015—2020年廣東省各市HFRS年均發(fā)病率為（0.02～0.63）/10萬，最高的是珠海（0.63/10萬）、廣州（0.56/10萬）和東莞（0.55/10萬）。廣東省報告外省病例中，廣州最多（66%，59/90），其次為佛山（18%，16/90）、深圳（6%，5/90）和東莞（4%，3/90）。

表1 廣東省2015—2021年HFRS確診病例地區(qū)分布情況Table1 Distribution of HFRS cases in Guangdong from 2015 to 2021

2.2.2 季節(jié)分布 戶籍為廣東省確診病例發(fā)病季節(jié)峰值出現在1月（12.72%，207/1 627）和3～5月（34.85%，567/1 627）；2015—2016年發(fā)病季節(jié)峰值出現在1～3月，2018年發(fā)病季節(jié)峰值出現在1月。

2.2.3 人群分布

2.2.3.1 性別 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例中男/女比例為3.11∶1（1 231/396），其中2018年最低（2.69∶1，218/81），2020年最高（5.65∶1，113/20）；年均確診病例中男性均多于女性〔（193±57）例與（63±25）例〕，年均確診病例中男性CV明顯低于女性（30%與41%）。不同年份戶籍為廣東省HFRS確診病例性別分布比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2.3.2 年齡 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例中25～50歲年齡組占62.75%（1 021/1 627），其中30～40歲年齡組病例呈上升趨勢（2015年21.65%，2016年 19.81%，2017年 23.57%，2018年 24.42%，2019年 25.57%，2020年 29.32%），40～50歲 呈 下降 趨 勢（2015年 29.88%，2016年 29.56%，2017年25.36%，2018年 22.74%，2019年 25.00%，2020年20.30%）。不同年份戶籍為廣東省HFRS確診病例年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.2.3.3 職業(yè) 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例中職業(yè)主要由待業(yè)（24.46%，398/1627）、商業(yè)服務（16.41%）、工人（15.80%）和農民（14.01%）構成。不同年份戶籍為廣東省HFRS確診病例職業(yè)構成比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例特征分析（n=1 627）Table 2 Analysis of population characteristics of HFRS cases in Guangdong from 2015 to 2021

2.2.4 HFRS發(fā)病聚集性分析 根據HFRS病例發(fā)病地區(qū)、發(fā)病季節(jié)、診斷時間、死亡時間和年齡因素，對確診病例進行聚集性分析發(fā)現，病例的時空聚集性的地區(qū)呈2類，廣州聚集〔占38.3%；其中廣州為代表（75.6%）〕和東莞聚集〔占61.7%；其中東莞為代表（27.8%）〕。廣州聚集和東莞聚集HFRS病例的平均年齡分別是44.9歲和39.9歲。

2.3 HFRS月發(fā)病數與氣象因素的ARIMA分析

2.3.1 HFRS月發(fā)病數與氣象因素的相關性 將HFRS月發(fā)病數與8項氣象因素進行偏相關性分析結果顯示，相關系數（除SD）峰值多出現延遲，其中MiT、AT、MaT、PR和AP相關系數峰值滯后4個月；ARH和MRH滯后2個月。

HFRS月發(fā)病數與MiT（r=0.506）、AT（r=0.505）、MaT（r=0.497）、PR（r=0.399）、ARH（r=0.361） 和MRH（r=0.340）呈正相關，與AP（r=-0.527）和SD（r=-0.421）呈負相關（P＜0.05），見表3。

表3 HFRS月發(fā)病數與氣象因素的偏相關性分析（r值）Table 3 Analysis of partial correlation between monthly number of HFRS cases and meteorological factors in Guangdong

2.3.2 時間序列平穩(wěn)化處理 2015—2020年HFRS月發(fā)病數整體呈下降趨勢，1月和3～5月為高峰期（圖1）。為使時間序列平穩(wěn)，對逐月發(fā)病數進行差分處理。序列經過一階差分（d=1）處理后，時間序列趨于平穩(wěn)。

2.3.3 ARIMA診斷及參數估計 基于偏相關性分析結果（HFRS月發(fā)病數與氣象因素交叉相關系數峰值滯后0～4個月），以2015—2020年HFRS月發(fā)病數為因變量，氣象因素（ARH/MRH/PR/SD）的中位數為自變量，然后自變量依次分別滯后0～4個月，構建ARIMA（1，1，0）。根據ARIMA參數分析（表4），獲得ARH4（β=0.805，P＜0.001），MRH4（β=0.890，P＜0.001） 和 PR2（β=-2.016，P＜0.001），SD2（β=-2.190，P=0.004），提示HFRS月發(fā)病數與濕度因素（ARH和MRH，Lag4M）、降水量（PR，Lag2M）和日照時數（SD，Lag2M）有關。

表4 HFRS發(fā)病數與氣象因素的ARIMA分析Table 4 ARIMA analysis of the monthly number of HFRS cases and meteorological factors

ARIMA（1，1，0）模型擬合統(tǒng)計量，納入ARH、MRH、PR和SD后，得到R2平穩(wěn)=0.710，R2=0.716，貝葉斯信息準則（BIC）=4.80，一階自回歸有統(tǒng)計學意義（β=-0.426，P=0.004）。Ljung—Box Q檢驗（Q=20.89，P=0.231）提示此殘差序列為白噪聲。根據擬合殘差序列的自相關和偏自相關分布圖（圖2），滯后24階內的模型殘差自相關系數和偏自相關系數大多分布于置信區(qū)間內（＞95%），揭示擬合模型有效。

圖 2 ARIMA（1，1，0）殘差序列自相關和偏自相關分布Figure 2 ARIMA（1，1，0） residual sequence autocorrelation and partial autocorrelation distribution

2.3.4 擬合評價 基于2015—2020年HFRS資料與氣象資料，使用ARIMA（1，1，0）對2021年1～6月發(fā)病數進行預測（表5）。最高預測值（UCL）和最低預測值（LCL）分別是預測區(qū)間的上限和下限；預測2021年上半年共有HFRS病例96例，月相符率介于28%（2月）～80%（3月），1～6月相符率為（61±18）%。HFRS月發(fā)病數ARIMA擬合及預測結果顯示，2021年1～6月發(fā)病數預測值介于UCL和LCL之間（實線），見圖3。

圖3 HFRS發(fā)病數ARIMA擬合及預測Figure 3 ARIMA fitting and forecasting confirmed HFRS

表5 HFRS發(fā)病數擬合值與實測值比較Table 5 Comparison between the fitted value and the measured value of the number of HFRS cases

3 討論

近20年來，我國HFRS發(fā)病率明顯下降［12］；本研究中廣東省2015—2020年HFRS年均發(fā)病率為0.23/10萬，較先前報告（2004—2014年）略有上升（0.19/10萬）［7］；與鄰省湖南（2009—2019年，0.53/10萬）［13］和福建（2016—2018年，0.68/10萬）［14］相比，廣東省為低水平流行。

2015年后的4年內HFRS發(fā)病率略有波動，隨后逐年下降，2020年降至最低（0.11/10萬）。HFRS發(fā)病率近年降低的原因可能包括：（1）城市化：城中村改造和城市化行動改善了農村經濟和衛(wèi)生水平，減少了易感人群暴露于嚙齒動物及其排泄物；（2）防控加強：包括HFRS相關的個人防護和滅鼠、“除四害”行動措施；（3）認知度提升：群眾對自然疫源性疾病的防控認知程度增強。然而，本研究中臨床診斷病例依然占有較高比例（29.78%，690/2 317），提示部分區(qū)域（農村和城鄉(xiāng)結合部）的實驗室檢測技術存在短板。

廣州、東莞和深圳地區(qū)病例構成比較高（63.24%，1 029/1 627），與該地區(qū)常住人口基數較大有關；統(tǒng)計學分析發(fā)現病例時間-空間聚集性呈2類，分別由廣州（75.6%）和東莞（27.8%）地區(qū)的HFRS病例構成主體。珠海（0.63/10萬）發(fā)病率較高的原因可能是珠海人群暴露的概率較大。外省確診病例大部分出現在廣州（66%，59/90），這是否與該地區(qū)外來務工人員較多和暴露概率較高相關，值得進一步探討。

與黑龍江HFRS性別比（男∶女=3∶1）相似［4］，本研究男女比為3.11∶1；年齡分布于25～50歲（62.75%），可能與該年齡組從事戶外活動的暴露有關。確診病例CV中，男性明顯低于女性（30%與41%），提示女性發(fā)病具有更大的偶然性。與福建地區(qū)甚至我國HFRS人群職業(yè)分布（農民、家務及待業(yè)占64.78%）不同［12，14］，本研究職業(yè)分布包括待業(yè)、商業(yè)服務、工人和農民（70.68%）等，且服務業(yè)病例略呈上升趨勢。城鄉(xiāng)結合部具有民居密度高、垃圾處理不及時、周邊衛(wèi)生設施簡陋的特點；廣州、東莞和深圳等地區(qū)城鄉(xiāng)結合部容納了大量外來人口，經濟和衛(wèi)生發(fā)展不均衡，增加了人類接觸鼠類等嚙齒動物及其污染物的機會，易于發(fā)生和傳播HFRS。同時，這也可能是HFRS外省病例出現在廣州、佛山等地區(qū)的主要原因。

陳俊江等［1］研究發(fā)現，氣象因素變化可通過改變嚙齒動物的種群密度、繁殖周期、生活習性和帶毒率。本研究通過月發(fā)病例數與氣象因素的交叉相關性及ARIMA分析發(fā)現，月發(fā)病數與濕度因素（ARH/MRH）（Lag4M）、PR和SD（Lag2M）有關，與余靚等［7］在2004—2014年構建的ARIMA（1，1，0）（0，1，1）結果類似（ARH，Lag4M；SD，Lag3M）；這提示前季度的濕度高和降水多，依然可增加本季度HFRS流行嚴重程度。偏相關性分析與ARIMA（1，1，0）分析結果不一致，可能與前者的單因素分析相關性有關。基于2015—2020年HFRS流行資料與氣象資料，根據2021年1—6月氣象資料預測HFRS流行特征，1～6月相符率為（61±18）%；該相符率差異可能與2021年上半年的新冠疫情防控而減少易感人群HFRS暴露、以及多因素影響（尤其是人為干預因素影響）相關。

廣東省雖屬于HFRS低發(fā)地區(qū)，但珠三角地區(qū)的聚集性病例依然影響較大。應該積極應對HFRS流行；建議采取的措施包括：（1）加強野外防護：野外勞作做好個人防護，減少暴露于嚙齒動物及其排泄物的機會；（2）加強環(huán)境治理：定期開展滅鼠、“除四害”行動，減少媒介的傳播作用；（3）提高診斷水平：培訓農村和城鄉(xiāng)衛(wèi)生院的醫(yī)護人員和加強醫(yī)療診治設施建設，及時主動采樣與檢測。

作者貢獻：譚靜進行資料處理與論文撰寫；黃曉玲進行資料收集與處理；黃平進行研究設計、統(tǒng)計學處理，修改論文，對文章進行分析和質量控制；梁麗君進行資料收集與結果分析。

本文無利益沖突。