急性髓系白血病伴有骨髓異常嗜酸性粒細胞2例病例報道及文獻復習

陸玉洋

云南省文山州人民醫院檢驗科，云南文山 663000

急性髓系白血病(AML)伴有骨髓異常嗜酸性粒細胞屬于伴有重現性遺傳學異常的AML的一類，形態學多為FAB分型中的AML-M4Eo，是一種較少見的AML亞型，占AML的10%～12%，其不同于其他AML的形態學特點是骨髓象中出現異常嗜酸性粒細胞，形態上極易與伴有嗜酸性粒細胞增多的其他亞型AML及急性嗜酸性粒細胞白血病(AEL)相混淆。本院在近期診斷了2例沒有典型急性粒-單核細胞白血病的形態學特征，最后分別診斷為AML伴inv(16)(p13.1q22)及AML伴t(16;16)(p13.1q22)的病例，現將病例進行報道并結合文獻討論，以加深臨床對該病的認識，提高診療水平。

1 病例資料

例1患者，男，32歲，因“咽痛、乏力1周”入院。病程中伴食欲減退、胸悶、活動后易疲勞，無氣促、呼吸困難、心悸，無發熱、畏寒、寒戰，無骨痛、胸痛，無牙齦出血、鼻腔出血、肉眼血尿、黑便、嘔血等。曾至當地縣醫院治療，予輸血治療后癥狀無緩解。既往無特殊病史。入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏122次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓137/87 mm Hg。貧血貌，全身皮膚無出血點，全身淺表淋巴結未觸及腫大，咽部充血，扁桃體化膿伴Ⅱ度腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率122次/分鐘，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹平坦，右下腹壓痛，無反跳痛，肝脾未觸及腫大，雙下肢無水腫。血常規：白細胞計數(WBC) 94.47×109/L，紅細胞計數(RBC) 2.18×1012/L，血紅蛋白(Hb) 70 g/L，血小板計數(PLT) 25×109/L。

例2患者，男，17歲，因“發熱、咳嗽5 d，胸悶、呼吸困難1 d”入院，病程中最高體溫39.2 ℃，咳黃色濃痰，無牙齦出血、鼻腔出血、肉眼血尿、便血、嘔血，無心悸；無骨痛、胸痛、頭痛等。患者曾在外院用藥(退燒藥，具體不詳)治療后好轉，1 d前癥狀復發至本院就診，入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏137次/分鐘，呼吸28次/分鐘，血壓121/90 mm Hg。貧血貌，皮膚、黏膜無黃染，未見瘀點、瘀斑、肝掌、蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺可聞及濕啰音，右側明顯，余體征未見明顯異常。血常規：WBC 12.5×109/L， RBC 2.67×1012/L，Hb 90 g/L，PLT 22×109/L，胸部X線片提示雙側肺炎。

2 實驗室檢查

2.1細胞形態學檢查結果 例1骨髓部分稀釋，有核細胞分布正常，粒系占20%，紅系占0.5%，粒系/紅系=40/1；可見原始及幼稚單核細胞，約占39%；另可見嗜酸性粒細胞比例增高，占17.5%，其中易見異常嗜酸性粒細胞，其細胞質中可見粗大、深染的棕黑色異常嗜堿性顆粒和橘黃色嗜酸性顆粒，部分顆粒覆蓋于核上(圖1)。外周血涂片：白細胞明顯增多，易見原始及幼稚單核細胞，約占34%，血小板罕見。

圖1 例1骨髓涂片瑞氏-吉姆薩染色(×1 000)

例2骨髓增生明顯活躍，粒系占25%，紅系占6%，粒系/紅系=4.17/1.00；可見原始及幼稚單核細胞，約占41%；易見嗜酸性粒細胞，其中可見各階段異常嗜酸性粒細胞，占11%(圖2)。外周血涂片：白細胞增多，易見幼稚單核細胞，占8%，血小板少見。

圖2 例2骨髓涂片瑞氏-吉姆薩染色(×1 000)

2.2細胞化學染色結果 例1過氧化物酶(POX)染色：原始及幼稚細胞弱陽性，見圖3；氯乙酸AS-D萘酚酯酶(NAS-DCE)染色：原始及幼稚細胞弱陽性，異常嗜酸性粒細胞呈磚紅色陽性，見圖4；糖原(PAS)染色：原始及幼稚細胞弱陽性，異常嗜酸性粒細胞胞質中可見紫紅色的中、粗顆粒，呈深粉色小珠狀陽性，見圖5。例2細胞化學染色結果同例1，見圖6～8。

注：可見幼稚細胞為弱陽性，異常嗜酸性粒細胞為強陽性。

注：可見幼稚細胞為弱陽性，異常嗜酸性粒細胞為磚紅色陽性。

注：可見異常嗜酸性粒細胞胞質中紫紅色的中、粗顆粒，呈深粉色小珠狀陽性。

2.3流式細胞學檢查結果 例1 CD34+細胞占有核細胞總數的9.50%，其免疫表型為CD34+、CD117+、HLA-DR+部分、CD33+、CD13+、CD7-、CD3-、CD4-、CD5-、CD10-、CD11b-、CD14-、CD16-、CD19-、CD20-；單核細胞比例增多，約占37.35%，其免疫表型為CD34-、CD117-、CD4+部分、CD11b+、CD13+、CD14+部分、CD15+部分、CD33+、CD36+、CD56-、CD64+、HLA-DR+；另可見10.81%嗜酸性粒細胞。

例2原始細胞占有核細胞總數的13.98%，其免疫表型為CD34+、CD117+、CD13+、CD33+、HLA-DR+、CD7-、 CD11b-、CD14-、CD15-、CD16-、CD19-、CD20-、CD56-；單核細胞占有核細胞總數的36.85%，其免疫表型為CD34-、CD117-、CD2+部分、CD13+、CD33+、HLA-DR+、CD11b+、CD14+、CD15+部分、CD36+、CD64+。

注：可見幼稚細胞為弱陽性，異常嗜酸性粒細胞為強陽性。

注：可見幼稚細胞為弱陽性，異常嗜酸性粒細胞為磚紅色陽性。

注：可見異常嗜酸性粒細胞胞質呈深粉色小珠狀陽性。

2.4細胞遺傳學檢查結果 例1分析10個中期分裂相，均存在1條16號染色體臂間倒位，染色體核型：46，XY，inv(16)(p13.1q22)[10]。例2分析20個中期分裂相，均可見1條16號染色體與另一條16號染色體發生易位，染色體核型：46，XY，t(16；16)(p13.1q22)[20]。

2.5診斷 例1為AML伴inv(16)(p13.1q22)；例2為AML伴t(16;16)(p13.1q22)。

3 討 論

骨髓異常嗜酸性粒細胞的檢出是區分AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1q22)與AML其他亞型的要點之一。典型異常嗜酸性粒細胞的形態為細胞質中充滿粗大、大小不一的顆粒，其中有深染的棕黑色異常嗜堿性顆粒，橘黃色的嗜酸性顆粒以及不成熟的嗜酸性顆粒，而這些不成熟的嗜酸性顆粒通常更粗大、顏色深紫，有的顆粒非常密集，甚至看不清細胞形態[1]。對于這種異常嗜堿性顆粒的形成機制，目前尚無定論。有學者指出，CBFB-MYH11陽性和異常嗜酸性粒細胞的存在無關[2]。

不同于2016版WHO的相關診斷標準[3]，本研究2例患者骨髓標本沒有典型的急性粒-單核細胞白血病的形態學特征，而是以原始及幼稚單核細胞增多為主，但均出現了異常嗜酸性粒細胞。而嗜酸性粒細胞克隆性增多主要是由于多能造血干細胞或多能髓系祖細胞突變導致，常見于AML、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病、骨髓增生異常綜合征等[4]，因此需要與之鑒別的疾病主要包括伴有嗜酸性粒細胞增多的AML-M2b、慢性粒單核細胞白血病(CMML)及AEL。AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1q22)中的異常嗜酸性粒細胞以中晚幼階段為主，細胞出現明顯的成熟障礙，典型表現為粗大紫紅色嗜堿性顆粒增多并覆蓋于細胞核上；而AML-M2b的嗜酸性粒細胞以晚幼階段為主，多為細小、金黃色的嗜酸性顆粒增多并覆蓋于細胞核上，紫色嗜堿性顆粒較少且不粗大，另外可見增生的異常中性中幼粒細胞。細胞化學染色可進一步對二者進行鑒別，原始幼稚細胞的POX染色在AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1q22)中為陰性/弱陽性/陽性，而在AML-M2b中為強陽性，并于核凹陷處呈團塊狀反應；NAS-DCE染色異常嗜酸性粒細胞呈磚紅色陽性，而正常嗜酸性粒細胞呈陰性；PAS染色異常嗜酸性粒細胞顆粒呈深粉色，正常嗜酸性粒細胞顆粒不著色，胞質陽性。與AEL的鑒別相對容易，AEL的骨髓和外周血中嗜酸性粒細胞可達50%～80%，這些嗜酸性粒細胞顆粒異常粗大，分布不均，呈灰褐色。與CMML的鑒別主要是區分幼稚單核細胞和異常單核細胞，異常單核細胞屬于未成熟單核細胞，比幼稚單核細胞的染色質更致密，核扭曲、折疊更明顯，細胞質更偏灰色。本研究2例患者的流式細胞學檢查結果很容易誤導臨床考慮其為伴有嗜酸性粒細胞增多的CMML。因此，在AML伴inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1q22)的診斷及鑒別診斷中，細胞形態學和細胞化學染色非常重要，尤其是對實驗室檢測方法不夠完善的基層醫院。

有研究發現，急性白血病發病有較為明顯的季節分布差異，可能與夏季氣溫高，各類木質家具、生活用品、裝修材料中的甲醛、氯乙烯、鄰苯二甲酸酯等物質釋放增加有關[5]。另有文獻報道,伴inv(16)的AML以干祖系和髓系抗原表達為主，淋系抗原可出現不同程度的表達[6]，而伴CD2+表達者預后較差[7]。此外，c-kit基因突變在核心結合因子相關AML患兒中檢出率較高，且在伴inv(16)患兒中的檢出率又高于伴t(8;21)患兒[8]，但此突變對伴inv(16)成年AML患者的影響存在爭議，有報道顯示，c-kit基因突變患者復發率明顯升高，預后較差[9]；但也有研究發現其對患者生存率沒有影響[10]，具體仍需進一步研究驗證。