紅細胞參數在慢性粒細胞白血病慢性期患者診斷和治療反應性預測中的價值*

羅 麗,祝先進,施鵬沖,陳鶴鳴,李釗鐘,宋艷芳△

1.福建中醫藥大學中西醫結合學院,福建福州 350122；2.福建醫科大學附屬協和醫院檢驗科,福建福州 350001；3.福建中醫藥大學附屬人民醫院檢驗科,福建福州 350004

慢性粒細胞白血病(CML)是一種由BCR-ABL酪氨酸激酶轉化造血干細胞引起的血液系統惡性腫瘤，其發病率為1/100 000～2/100 000，約占成人白血病的15%[1]。CML分為慢性期、加速期和急變期，約90%的CML患者就診時處于慢性期[1]。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)目前是臨床上治療CML的一線用藥,隨著TKI在臨床上的廣泛應用，約20%的CML患者出現了原發或者繼發性耐藥，從而影響治療效果及預后[1]。目前，Sokal和Hasford等評分系統常被用于預測CML患者的療效和預后。判斷患者是否對TKI耐藥需要在用藥至少3個月后，通過監測血液學、細胞遺傳學及分子學反應來評估患者TKI治療反應性[2]。血常規是CML患者的常規檢查項目之一，貧血是惡性血液系統腫瘤的特征性表現，觀察CML患者紅細胞參數的變化具有重要的臨床意義。為探討紅細胞參數的變化在CML慢性期(CML-CP)患者診斷和療效判斷中的臨床價值，本研究收集了155例CML-CP患者紅細胞參數的檢測結果并進行分析，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年12月在福建醫科大學附屬協和醫院確診并接受治療的CML-CP患者155例(CML-CP組)以及178例健康體檢者(對照組)為研究對象。CML-CP組納入標準：符合《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南(2020年版)》中的CML-CP診斷標準；初診時進行了血常規檢查；初診后12個月內僅接受了TKI治療，在福建醫科大學附屬協和醫院就診前未在其他醫院接受過治療，在療效評估前未更換TKI。排除標準：合并能夠引起紅細胞參數超出正常參考范圍的其他疾病。對照組中男108例，女70例；年齡(40.60±0.77)歲。CML-CP組中男97例，女58例；年齡(37.73±1.14)歲。CML-CP組和對照組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。參照《慢性髓性白血病中國診斷與治療指南(2020年版)》中TKI治療時患者治療反應性評價標準，對CML-CP患者進行分組：根據TKI治療12個月后的BCR-ABL轉錄水平，患者治療達到最佳反應的為敏感組(105例)，治療效果為警告或失敗的為耐藥組(50例)。耐藥組中男27例，女23例；年齡(36.5±2.0)歲。敏感組中男70例，女35例；年齡(38.0±1.4)歲。耐藥組和敏感組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者均于清晨空腹抽取靜脈血2 mL于含乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝劑的真空采血管中，輕輕顛倒混勻，使用日本Sysmex XN-10全自動血細胞分析儀和儀器配套的試劑檢測患者紅細胞參數。

2 結 果

2.1對照組與CML-CP組紅細胞參數比較 與對照組相比，CML-CP組平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)和紅細胞分布寬度(RDW)均升高，而紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、血細胞比容(HCT)和平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)均降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 對照組與CML-CP組紅細胞參數比較

2.2紅細胞參數對CML-CP的診斷價值 多因素Logistic回歸分析結果顯示，影響CML-CP發生的因素有Hb、HCT、MCHC和RDW(P<0.05)，見表2。分析上述指標單獨及聯合檢測對CML-CP的診斷價值。單項檢測時，RDW診斷CML-CP的效能最高，曲線下面積(AUC)為0.980(95%CI：0.958～0.992，P<0.001)，截斷值為13.7%，靈敏度為98.7%，特異度為92.1%。Hb、HCT、MCHC和RDW聯合檢測的AUC為0.980(95%CI：0.958～0.992，P<0.001)，靈敏度為98.1%，特異度為93.3%，見表3。

表2 影響CML-CP發生的多因素Logistic回歸分析結果

表3 紅細胞參數診斷CML-CP的效能

2.3耐藥組和敏感組的紅細胞參數比較 耐藥組MCH低于敏感組，RDW高于敏感組,差異有統計學意義(P<0.05)，兩組RBC、Hb、HCT、MCV和MCHC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 耐藥組和敏感組紅細胞參數比較

2.4紅細胞參數對CML-CP患者TKI治療反應性的預測價值 將單因素分析中差異有統計學意義的指標MCH、RDW納入多因素Logistic回歸分析模型，結果顯示，CML-CP患者TKI治療反應性的影響因素是RDW(P<0.05)，見表5。RDW預測CML-CP患者TKI治療反應性的AUC為0.633(95%CI：0.552～0.709，P=0.006)，截斷值為17.4%，約登指數為0.247 6，靈敏度為60.0%，特異度為64.8%，見圖1。

表5 影響CML-CP患者TKI治療反應性的多因素Logistic回歸分析結果

圖1 RDW預測CML-CP患者TKI治療反應性的ROC曲線

3 討 論

CML是一種特殊的血液系統疾病，屬于惡性血液系統腫瘤。CML干細胞具有向紅細胞系分化的潛能，導致惡性克隆性紅細胞生成，從而使紅細胞參數發生變化。紅細胞參數屬于血常規檢查中的一部分，血常規是臨床的基礎檢查項目，也是篩查和診斷白血病不可缺少的項目。研究發現，RBC可用于卵巢囊腫的鑒別診斷，RDW可作為實體結腸腫瘤的預警生物標志物，RDW在心血管疾病和結直腸癌中也具有一定的診斷價值[3-5]。由此可見，紅細胞參數具有重要的臨床研究價值。

本研究收集CML-CP患者紅細胞參數檢測結果，并和健康體檢者的檢測結果進行比較，結果顯示，CML-CP患者的MCV、MCH和RDW高于健康體檢者；而RBC、Hb、HCT和MCHC低于健康體檢者。粒細胞在骨髓內惡性增生抑制骨髓紅細胞系的正常造血，因此考慮CML-CP患者粒細胞的惡性增殖有可能是導致患者RBC、Hb、HCT和MCHC低于健康體檢者的一個原因。CML-CP患者紅細胞參數中RDW升高，提示RDW升高可能與CML-CP的發病有關。RDW是反映血液中紅細胞體積異質性和離散程度的一項指標，有研究發現，RDW與炎癥有關，炎癥因子可以抑制骨髓中紅細胞成熟，而不成熟的紅細胞進入血液循環會增加紅細胞異質性，引起外周血RDW升高[6]。未成熟紅細胞的體積比成熟紅細胞大，外周血未成熟紅細胞增加可能是導致CML-CP患者MCV高于健康體檢者的原因。進一步分析發現，影響CML-CP發生的因素有Hb、HCT、MCHC和RDW，分析其對CML-CP的診斷價值，結果顯示，4項指標單獨檢測時RDW的AUC最大，診斷效能最佳，取截斷值為13.7%時診斷靈敏度為98.7%，特異度為92.1%，和4項指標聯合檢測的診斷效能相當。范丹丹[7]的研究也發現，檢測RDW對于CML的診斷具有一定價值，與本研究結果類似，但該研究的截斷值與本研究有所差異，考慮與納入研究的樣本量、研究對象納入及排除標準不同，以及CML所處時期不同有關。雖然紅細胞參數對CML-CP具有一定的診斷價值，但值得注意的是，由于紅細胞參數在多種疾病中均有變化，單獨使用紅細胞參數進行診斷的價值有限，如何將其與CML-CP其他臨床特征或標志物聯合運用，最大化挖掘紅細胞參數在臨床診斷中的價值，仍有待進一步研究。

研究報道，紅細胞參數可以預測腫瘤(如口腔癌、膽道癌和乳腺癌)的化療療效[8-9]。近年來研究發現，RDW與多種實體腫瘤的療效都存在相關性，如非小細胞肺癌、肝細胞癌等[10-11]。此外，RDW也與血液系統腫瘤的預后相關，如淋巴瘤和多發性骨髓瘤等[12-13]。本研究將TKI治療12個月的CML-CP患者分為耐藥組和敏感組，比較兩組的紅細胞參數發現，耐藥組的RDW高于敏感組，說明高RDW患者更容易出現治療耐藥情況。IRIYAMA等[14]和毛夏麗[15]的研究同樣發現，高RDW組比低RDW組對TKI治療的反應性更差。ROC曲線分析顯示，RDW在預測CML-CP患者TKI治療反應性方面具有一定的價值。MCH可反映患者缺鐵狀況，且與炎癥相關，炎性反應會導致鐵離子缺乏，從而導致MCH降低。本研究中，耐藥組MCH低于敏感組，可能是由于耐藥組患者更可能發生炎癥和貧血，從而導致了MCH下降，但具體機制仍有待進一步研究。