抑制組織蛋白酶B對膿毒癥急性肺損傷小鼠肺組織細(xì)胞焦亡的影響

楊柳，劉強(qiáng)勝，張彬，何倩雯，李禎，劉安鵬，鄭鋒，詹佳*

1武漢大學(xué)中南醫(yī)院麻醉科，武漢 430071；2湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院/襄陽市中心醫(yī)院麻醉科，湖北襄陽 441000

膿毒癥是由于入侵的病原體引起的免疫應(yīng)答不能恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)，最終形成以持續(xù)的過度炎癥及免疫抑制為特征的病理綜合征[1]。近年來，雖然人們對膿毒癥復(fù)雜病理機(jī)制的認(rèn)識有所提升，并實(shí)施了早期目標(biāo)導(dǎo)向治療、使用抗生素及生命體征支持等治療方案，但并未降低其高重癥率及高病死率的現(xiàn)狀[2]。隨著對膿毒癥誘導(dǎo)的免疫抑制在器官功能損傷方面研究的深入，靶向細(xì)胞焦亡通路的臨床試驗(yàn)將為膿毒癥患者的治療提供更多的選擇[3-4]。焦亡是由半胱天冬酶(caspase)-1介導(dǎo)的一類伴有炎性介質(zhì)釋放的程序性細(xì)胞死亡[5]。肺臟是膿毒癥發(fā)生時(shí)極易損傷的器官之一[6]，膿毒癥早期即可發(fā)生急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征，與膿毒癥的發(fā)病率及病死率密切相關(guān)[7]。在膿毒癥發(fā)生過程中，激活的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)一方面通過上調(diào)含pyrin結(jié)構(gòu)域核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體家族3(nucleotide-binding oligomerization domain,leucine- rich repeat and pyrin domain-containing 3，NLRP3)炎性小體促進(jìn)細(xì)胞焦亡，另一方面通過激活MyD88及核因子(NF)-κB信號通路，上調(diào)IL-1RI的表達(dá)，增加細(xì)胞對IL-Iβ的敏感性，從而促進(jìn)細(xì)胞焦亡，兩者相互作用加重肺損傷[8]。所以，抑制肺組織細(xì)胞焦亡在膿毒癥急性肺損傷的治療中尤為重要。組織蛋白酶B(cathepsin B，CTSB)是一種在多種細(xì)胞中廣泛表達(dá)的半胱氨酸蛋白水解酶[9]，其表達(dá)異常增加或過度激活與炎癥、感染、腫瘤及神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)[10]。……