FT3/FT4比值及聯合氨基末端腦鈉肽前體對心力衰竭患者預后的評估價值

李影，王傳合，韓蘇，佟菲，李志超，孫志軍

（中國醫科大學附屬盛京醫院心內科，沈陽 110022）

心力衰竭（簡稱心衰）是各種心臟病的終末階段，是腫瘤、重癥感染等危重癥的嚴重并發癥，具有發病率高、死亡率高的特點。目前，心衰的診治研究進展緩慢，因此，需要探索更多更好的心衰風險評估及治療方法。游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）是兩種主要的甲狀腺激素，對心血管系統的生理和病理過程均有影響［1-3］。低T3綜合征與心衰患者不良預后有關［4-5］，FT3/FT4比值與急性冠脈綜合征患者不良預后顯著相關［1-2］。FT3/FT4比值對心衰患者預后影響的研究尚未見報道。本研究通過大樣本數據分析FT3/FT4比值對心衰患者預后的影響，并進一步聯合氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP）對心衰患者遠期預后進行評估，旨在識別出心衰危重患者并積極進行干預，進而改善患者預后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2013年1月至2018年12月我院心內科住院心衰患者的臨床資料。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）依據指南推薦的典型癥狀和體征、實驗室檢查和超聲心動圖，符合心衰的診斷標準。根據紐約心臟協會（NYHA）心功能分級，心功能分為Ⅱ～Ⅳ級。（3）入院后完善甲狀腺功能化驗。排除標準：急性心肌梗死、嚴重肝腎功能不全、嚴重感染、惡性腫瘤或近期外科手術的患者。研究共收集10 607例心衰患者的臨床資料，排除重要數據（FT3、FT4或NT-proBNP）缺失患者（264例）、患有其他嚴重疾病患者（急性心肌梗死352例、嚴重肝腎功能不全170例、嚴重感染80例、惡性腫瘤22例、近期外科手術10例）及失訪患者（366例），最終納入9 343例。本研究獲得中國醫科大學附屬盛京醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

采用回顧性隊列研究方法，研究者從電子病歷中提取相關臨床數據，包括一般資料、既往疾病史、化驗檢查及超聲心動圖。所有化驗檢查均為入院當日或次日清晨空腹抽取外周靜脈血測定的結果，其中，甲狀腺功能應用雅培i2000檢測儀、通過化學發光法進行檢測。左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）為入院前3 d內雙平面Simpson法測定的超聲心動圖結果。根據FT3/FT4比值將患者三等分為3組，其中低值組（＜0.217 9）3 114例，中值組（0.217 9～0.274 4）3 115例，高值組（＞0.274 4）3 114例。以全因死亡及心血管死亡為終點事件，所有患者于2020年12月統一進行隨訪，隨訪時間平均為3.2年（2～8年）。主要通過遼寧省疾病預防控制中心人口死亡信息登記管理系統、醫療記錄、患者的醫生或其家屬明確患者生存狀況及死亡原因，根據國際疾病分類死亡診斷代碼確定心源性和非心源性死亡。

1.3 統計學分析

應用SAS 9.4軟件建立回顧性隊列數據庫并進行統計分析。正態分布計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH（K）檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素和多因素Cox回歸分析影響遠期預后的危險因素，并將FT3/FT4比值和NT-proBNP分別三等分，相互組合成9組，比較分析死亡風險比。生存分析采用Kaplan-Meier（KM）法，并使用log-rank檢驗進行組間比較。受試者操作特征（the receiver operation characteristic，ROC）曲線比較FT3/FT4比值聯合NT-proBNP與各獨立指標對終點事件的預測價值。所有檢驗均為雙側，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者基線資料比較

結果顯示，患者FT3/FT4比值越低，其年齡越大，心衰越嚴重，糖尿病、腦卒中比例越高，白細胞、HbA1c、胱抑素C、尿素氮、肌酐、尿酸、血鉀、FT4、肌鈣蛋白Ⅰ、NT-proBNP等水平也越高，而血紅蛋白、白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血鈉、FT3、促甲狀腺激素等水平越低，見表1。

表1 3組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of the three groups

2.2 單因素和多因素Cox回歸分析影響遠期預后的危險因素

隨訪期間，共死亡3 915例，其中心血管死亡2 728例。單因素Cox回歸分析顯示，隨著FT3/FT4比值升高，心衰患者的遠期全因死亡及心血管死亡風險顯著下降，見表2。多因素Cox回歸分析在校正混雜變量后，FT3/FT4比值仍為心衰患者全因死亡及心血管死亡的強預測因子。NT-proBNP也是全因死亡及心血管死亡的強預測因子，見表2。分別根據FT3/FT4比值及NT-proBNP將患者三等分為3組，KM生存分析顯示FT3/FT4比值越低，NT-proBNP越高，全因死亡及心血管死亡累積生存率越低，見圖1。

圖1 KM生存曲線評估心衰患者全因死亡和心血管死亡Fig.1 KM survival curve for evaluating all-cause and cardiovascular mortality in patients with heart failure

表2 單因素和多因素Cox回歸分析影響遠期預后的危險因素Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of risk factors affecting long-term prognosis

2.3 FT3/FT4比值聯合NT-proBNP評估全因死亡及心血管死亡的價值

在預測心衰患者全因死亡方面，ROC曲線、凈重新分類指數（net reclassification index，NRI）、整體鑒別指數（integrated discrimination improvement，IDI）分析結果顯示，FT3/FT4比值聯合NT-proBNP均顯著優于單獨應用FT3/FT4比值或NT-proBNP的預測價值。在預測心血管死亡方面，NRI及IDI分析仍提示兩者聯合顯著優于單獨應用FT3/FT4比值或NT-proBNP的預測價值。而ROC曲線顯示，兩者聯合僅優于單獨應用FT3/FT4比值，而與NT-proBNP比較差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表3。根據FT3/FT4比值三等分為3組及根據NT-proBNP三等分為3組而相互組合成9組，分析結果顯示FT3/FT4比值最低且NT-proBNP最高組全因死亡風險是FT3/FT4比值最高且NT-proBNP最低組的2.088倍，前者心血管死亡風險是后者的2.424倍，見圖2。

圖2 根據FT3/FT4比值和NT-proBNP分組評估全因死亡和心血管死亡的相對危險分層Fig.2 Relative risk stratification for all-cause and cardiovascular mortality assessed by the FT3/FT4 ratio and NT-proBNP tertile grouping

表3 C統計量、凈重新分類指數和整體鑒別指數Tab.3 C statistics，net reclassification index（NRI），and integrated discrimination improvement（IDI）

3 討論

研究［6-7］顯示，心血管系統是甲狀腺激素作用的重要靶器官。甲狀腺激素異?？捎绊懶难芗膊〉呐R床癥狀及預后［3-5，8-9］，其濃度的微小變化也會影響心血管的病理生理［3］，在已有心衰的患者中這種影響更顯著。FT3、FT4是三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）的生理活性形式，比T3和T4更靈敏，更有臨床意義［10］。

本研究顯示，FT3/FT4比值越低，患者心功能越差，基礎狀態越差，表現為高齡，糖尿病、腦卒中比例升高等，這些因素可能與心衰患者預后不良有關。多項研究［3，5，9］認為FT3降低與心衰發病率和死亡率升高有關，是全因死亡和心血管死亡的預測因子［4］。另有研究［11-12］表明，正常甲狀腺功能范圍內較高的FT4水平與心衰、心源性猝死之間存在相關性。KANNAN 等［9］的研究顯示，促甲狀腺激素、FT4越高，總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）越低，患者的心衰程度越重，且左心室輔助裝置植入、心臟移植或全因死亡的復合終點風險增加。既往研究［1-2］指出，FT3/FT4比值下降與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者遠期全因死亡、心源性死亡和主要心血管不良事件風險增加有關。同樣，本研究通過Cox回歸分析顯示，FT3/FT4比值是心衰患者全因死亡及心血管死亡的獨立預測因子。FT3/FT4比值每升高0.1，心衰患者的全因死亡風險下降14.8%（HR=0.852，95%CI：0.765～0.948，P=0.003），心血管死亡風險下降24.5%（HR=0.755，95%CI：0.662～0.860，P＜0.001）。

FT3/FT4比值可以反映脫碘酶活性，代表T4向T3的轉化［13］，FT3/FT4比值下降可能反映了外周T4向T3的轉化減少。因此FT3/FT4比值對心衰患者預后影響的可能機制為：（1）FT3轉化生成不足，內質網的氧化應激損傷更明顯，心肌細胞對于ATP利用障礙，進而影響心肌細胞的收縮功能［14］；（2）心肌中存在特定的T3受體，FT3降低可能會使心肌收縮力下降，心律失常易感性增加，并導致心衰患者死亡［5］；（3）FT3降低與右心房壓力、肺動脈壓和肺毛細血管楔壓升高以及射血分數和心臟指數降低相關，與心肌纖維化、心室重塑、心肌灌注和代謝異常相關［9］。

NT-proBNP是中國心衰診斷和治療指南［15］推薦的用于心衰診斷、病情評估及預后評價的生物標志物，NT-proBNP聯合循環中miR-133a、血清可溶性生長刺激表達基因2蛋白、心臟超聲指標E/e’等可提高NT-proBNP上述作用的準確性［16-18］。本研究證實FT3/FT4比值是心衰患者預后的有效預測因子，然而FT3/FT4比值聯合NT-proBNP是否同樣能優化NT-proBNP的作用尚無結論，兩者聯合對心衰患者預后的預測價值是否進一步優于單獨應用FT3/FT4比值也是未知，因此，本研究進一步探索了FT3/FT4比值聯合NT-proBNP對心衰患者預后的評估價值。結果顯示，在預測心衰患者全因死亡方面，ROC曲線、NRI、IDI分析結論一致，均提示FT3/FT4比值聯合NT-proBNP顯著優于單獨應用FT3/FT4比值或NT-proBNP。但在預測心血管死亡方面，ROC曲線的分析結果與NRI及IDI的分析結果出現了分歧，目前尚不清楚原因，未來需要更多的臨床隨機對照試驗明確FT3/FT4比值聯合NT-proBNP與單獨應用NT-proBNP對預測心血管死亡是否存在差異。

綜上所述，FT3/FT4比值降低是心衰患者不良預后的獨立預測因子，且FT3/FT4比值聯合NT-proBNP顯著優于單獨應用FT3/FT4比值或NT-proBNP的預測價值。本研究不足之處：（1）雖然樣本量很大，但卻是單中心、回顧性研究；（2）以往研究［10，19］表明，碘化造影劑、胺碘酮、糖皮質激素可能會影響甲狀腺功能，本研究中未納入上述藥物使用情況分析；（3）只研究了入院時甲狀腺功能檢測結果，隨訪期間未監測甲狀腺功能變化。