腎小球疾病患者隨機尿免疫球蛋白G/尿肌酐比值與24 h尿免疫球蛋白G的相關性

王博文，袁亦彤，吳琪俊，蘇雪松，楊旭，周華，王艷秋

（中國醫科大學附屬盛京醫院 1.檢驗科；2.腎內科；3.臨床流行病學教研室，沈陽 110004）

腎小球疾病是以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和不同程度腎功能損害為臨床表現的腎臟疾病，是我國慢性腎衰竭的主要病因之一。尿蛋白作為獨立因素與腎小球疾病的發生發展及預后密切相關［1］。目前，臨床上應用24 h尿蛋白定量來反映腎小球疾病的蛋白尿嚴重程度。近期研究［2］發現，糖尿病腎病患者尿免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）先于尿微量白蛋白產生，因此IgG可敏感反映早期腎功能損害，從而有助于臨床上早期干預治療。

IgG是人體內主要的免疫球蛋白，分子量為150×103，屬于大分子物質，約75%由漿細胞合成和分泌，是體內循環中最常見抗體，但在正常尿液中含量極微［3］。當腎小球基底膜功能受損時，基底膜通透性增加，尿大分子蛋白排出增多，形成非選擇性腎小球蛋白尿。已有研究［4］提出并證實腎小球疾病患者尿IgG對治療效果及預后判定具有一定的敏感度和特異度。改善全球腎臟病預后組織（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）制定的指南［5］指出，24 h尿IgG水平可以對特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）進行病情評估，通過參與風險分級來干預治療決策的制定。尿IgG還可以預測原發性局灶節段性腎小球硬化癥患者的預后，預測激素及環磷酰胺的治療效果，為高危患者的一線替代治療提供思路，增加干預治療的有效性［6］。

研究［7］表明，尿白蛋白肌酐比值（albumin-creatinine ratio，ACR）可排除食物及代謝等因素的影響程度，反映尿液中蛋白排泄情況，且與24 h尿蛋白（urine protein，UPRO）呈顯著相關，因此隨機尿液ACR代替了耗時較長、步驟繁瑣的24 h UPRO檢測。但有關隨機尿免疫球蛋白G/尿肌酐（immunoglobulin G/creatinine，IgG/Cr）與24 h尿IgG的相關性尚未見報道。本研究分析腎小球疾病患者尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG的相關性，旨在探討腎小球疾病患者隨機尿IgG/Cr比值的臨床意義，是否可以成為預測腎小球疾病嚴重程度及預后的指標。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2021年4月至6月于中國醫科大學附屬盛京醫院腎內科腎病綜合征及腎小球腎炎住院患者的臨床資料。排除標準：患有腫瘤、嚴重臟器功能不全、合并嚴重并發癥（感染、血栓等）或應激狀態的患者。共納入患者111例，其中男63例，女48例，平均年齡（50.6±16.0）歲。其中原發性腎小球疾病81例，繼發性腎小球疾病30例。原發性腎小球疾病中行腎臟穿刺病理活檢56例，包括原發性膜性腎病39例，微小病變腎病4例，IgA腎病10例，局灶節段性腎小球硬化癥3例。繼發性腎小球疾病中行腎臟穿刺病理活檢21例，包括糖尿病腎病7例，狼瘡性腎炎5例，高血壓性腎損害3例，過敏性紫癜腎炎3例，淀粉樣變性腎病2例，抗中性粒細胞胞質抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關性血管炎腎損害1例。

根據電子病歷和實驗室信息系統，收集入選患者的基本信息，包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、血紅細胞計數、血紅蛋白、血清白蛋白、尿素氮、血清肌酐、腎小球濾過率、甘油三酯、總膽固醇、尿肌酐、尿ACR、24 h UPRO、隨機尿IgG，計算尿IgG/Cr比值并記錄。檢測患者24 h尿液標本中IgG含量。

1.2 患者24 h尿液標本中IgG含量檢測及隨機尿IgG/Cr比值計算

所有患者均于入院翌日清晨開始留取24 h尿液并在24 h前取清潔中段尿留取隨機尿液，并記錄下時間；留取第1次尿液后存入容器內直至第2天留取最末次尿液為24 h尿液，記錄尿量，混勻后測定24 h UPRO及24 h尿IgG含量。24 h UPRO及24 h尿IgG檢測采用生化法；尿IgG/Cr比值（mg/g）計算為隨機尿IgG（mg/dL）除以尿肌酐值（μmol/L）與肌酐分子量（113 g/mol）的乘積，所得數值再乘以107進行單位換算，得到最后的隨機尿IgG/Cr比值（mg/g）。其中24 h尿IgG檢測與24 h UPRO的檢驗取自同一天尿液標本。

1.3 統計學分析

應用SPSS 25.0及GraphPad Prism.7.0軟件進行統計學分析，符合正態分布計量資料采用表示，偏態分布計量資料采用M（P25～P75）表示。運用Spearman秩相關方法分析24 h尿IgG與各代謝指標間的相關性，應用偏相關分析控制其他變量對相關性的影響。運用二元logistic回歸模型分析尿IgG/Cr以及其他指標是否為24 h尿IgG的獨立影響因素，應用多因素logistic回歸分析調整其他因素的影響。P＜ 0.05為差異有統計學意義。繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲 線，得 到ROC曲 線下面積（area under the curve，AUC），應用約登指數（Youden’s index）判定尿IgG/Cr的診斷界值。

2 結果

2.1 24 h尿IgG水平與其他臨床指標的相關分析

結果顯示，患者24 h尿IgG為192.5（69.8～376.8）mg/d。其他臨床指標見表1。Spearman秩相關分析結果顯示，收縮壓、舒張壓、血清白蛋白、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、總膽固醇、甘油三酯、尿ACR、24 h UPRO、尿IgG/Cr與24 h尿IgG均相關（均P＜ 0.05）。其中24 h尿IgG與血清白蛋白、eGFR呈負相關，與其他因素均呈正相關，見表1。

表1 24 h尿IgG與其他臨床指標的相關分析Tab.1 Correlation analysis of 24 h urinary IgG and other clinical indexes

24 h尿IgG受多項指標影響，因此對尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG兩項指標行偏相關分析，將年齡、性別、收縮壓、血紅蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯作為調整變量。結果顯示，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG的偏相關系數為0.746，P＜ 0.001。說明排除其他因素的影響，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG依然顯著正相關。

2.2 24 h尿IgG的logistic回歸分析

腎小球疾病中將24 h尿IgG＞250 mg作為疾病風險分層標準［8］，因此將24 h尿IgG＞250 mg分為大量組，將24 h尿IgG≤250 mg分為少量組，24 h尿IgG作為因變量，將各項指標納入24 h尿IgG的二元logistic回歸模型，結果顯示，收縮壓、血清白蛋白、總膽固醇、尿IgG/Cr為影響24 h尿IgG的獨立危險因素，尿IgG/Cr每增加1個單位，24 h尿IgG升高的概率增加0.6%。見表2。

表2 24 h尿IgG影響因素的單因素logistic回歸分析Tab.2 Univariate logistic regression analysis of the factors influencing 24 h urinary IgG

按照P＜ 0.10納入標準，將單因素分析中的收縮壓、血清白蛋白、總膽固醇、尿IgG/Cr納入多因素logistic回歸模型，結果顯示，血清白蛋白、尿IgG/Cr是影響24 h尿IgG的獨立危險因素，尿IgG/Cr每增加1個單位，24 h尿IgG升高的概率增加0.4%，見表3。

表3 24 h尿IgG影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of the factors influencing 24 h urinary IgG

2.3 尿IgG/Cr對24 h尿IgG的預測能力

腎小球疾病患者的尿IgG/Cr對24 h尿IgG的ROC曲線分析結果顯示，尿IgG/Cr ROC曲線AUC為0.863。利用約登指數（敏感度+特異度-1）最大原則得出尿IgG/Cr比值的臨界值為133.5 mg/g，對應的靈敏度為0.848，特異度為0.754，即當尿IgG/Cr＞133.5 mg/g時，24 h尿IgG＞250 mg/d的可能性越大，患者可能處于高危狀態，預后較差。見圖1。

圖1 腎小球疾病患者尿IgG/Cr對24 h尿IgG的ROC曲線Fig.1 ROC curve of urinary IgG/Cr for 24 h urinary IgG in patients with glomerular disease

3 討論

在腎小球疾病中，尿蛋白不僅是疾病發生的“因”，也是疾病進展后的“果”。其中IgG作為尿蛋白的重要組成部分，對IMN、高血壓腎病、糖尿病腎病等腎小球疾病的評估起重要作用。2019年吳昊等［9］提出IMN患者24 h尿IgG可作為反映IMN病情嚴重程度的無創性指標。而24 h尿液可能因過度收集或收集不足而出現誤差，因此考慮應用瞬時尿液測量值反映病情。SINGH等［10］證實了尿中IgG與尿蛋白總量呈線性相關，與本研究結果一致。本研究中Spearman相關分析結果顯示，尿IgG/Cr比值與24 h尿IgG顯著正相關，在控制年齡、性別、血紅蛋白、血清白蛋白等其他指標后其偏相關性系數未見明顯下降。

本研究中尿IgG與血壓、血脂水平呈正相關，與血清白蛋白呈負相關（均P＜ 0.05）。血清白蛋白最終經過腎臟代謝，血清白蛋白減少會提升尿IgG代謝水平，與KAMAL等［2］研究結果一致。但NARITA等［11］卻認為循環中蛋白負荷增加時，尿蛋白的排泄率會相應增加，這可能由于蛋白負荷會影響腎臟血流動力學，增加入球小動脈的壓力，進而提升尿蛋白的排泄率。研究顯示24 h尿IgG與eGFR呈顯著負相關，與2012年MOHAN等［12］得出的尿IgG與腎病患者eGFR呈負相關的結論一致。另外，尿IgG排出量與血壓及血脂水平相關，可能是因為腎小球疾病患者多存在血壓及血脂異常，影響腎臟灌注，進而對尿IgG排出產生影響［13］。可見，尿IgG對疾病的預后評估有一定價值，并且是影響腎功能的獨立危險因素，對于排出大量IgG的腎臟疾病患者應積極給予降尿蛋白治療［14］。

本研究結果顯示，尿IgG/Cr與24 h尿IgG顯著正相關，尿IgG/Cr可作為影響24 h尿IgG的獨立危險因素，當尿IgG/Cr＞133.5 mg/g時，24 h尿IgG含量較高，患者預后較差。IMN中足細胞損傷、腎小球基底膜彌漫增厚，導致尿蛋白異常流出。KDIGO指南中應用24 h尿IgG作為IMN危險分層的一項指標［5］。高血壓腎病、糖尿病腎病患者尿IgG含量也會明顯升高，那么尿IgG/Cr檢測對于繼發性腎臟損傷仍具有較高的應用價值［15］。

綜上所述，隨機尿IgG/Cr與24 h尿IgG呈顯著正相關，隨機尿IgG/Cr可以作為24 h尿IgG的替代指標對腎小球疾病進行評估，尿IgG/Cr對24 h尿IgG有著良好的判斷價值，對藥物的療效與疾病預后有著良好的預測作用。本研究存在一定局限性，樣本量較少、研究時間較短，結果有待規模更大的前瞻性研究進一步驗證。另外，本研究忽略了每個非選擇性尿蛋白成分的相互作用，后續研究應重視隨訪過程中尿蛋白總量及相關成分占比的變化。