宮頸癌治療前后人乳頭狀瘤病毒感染的變化和臨床特征及其與預(yù)后的關(guān)系

蘇有博，魏恒

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.院長辦公室；2.婦產(chǎn)科，沈陽 110004）

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病越來越趨于年輕化［1］。宮頸癌的發(fā)生與人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）密切相關(guān)［2］，特別是高危型人乳頭狀瘤病毒（high-risk human papilloma virus，HR-HPV），而HR-HPV中HPV16感染率較高且致病力較強。但對于宮頸癌治療后HPV持續(xù)感染預(yù)后如何，尚無明確結(jié)論。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期不同，宮頸癌可選手術(shù)治療、放化療或聯(lián)合治療，以提高治療效果。但仍有部分女性出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重時危及生命［3］。研究［4］表明，HR-HPV可能與宮頸癌預(yù)后不良相關(guān)。除HPV感染外，宮頸癌預(yù)后與多種因素相關(guān)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為宮頸癌患者預(yù)后不良的獨立因素［5］。

本研究選取接受治療的宮頸癌患者，探討HRHPV特別是HPV16對宮頸癌復(fù)發(fā)的影響，并分析治療前后HPV變化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者年齡、FIGO分期、病理類型、分化程度與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2014年1月至2015年12月間在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科接受宮頸癌治療的患者的臨床資料，所有患者以病理結(jié)果作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，分期采用2014年宮頸癌FIGO分期。

納入標(biāo)準(zhǔn)：首次診斷為宮頸癌患者；接受宮頸癌根治手術(shù)或根治性放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并2種及以上腫瘤者；術(shù)前接種過HPV疫苗者；隨訪中新發(fā)其他種類腫瘤或合并可能影響本研究結(jié)果的其他疾病者。

1.2 HPV基因分型與HPV類型分類

HPV基因分型由中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院病毒室檢測。利用PCR導(dǎo)流雜交技術(shù)，檢測HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68、HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44、CP8304共21種型別。其中HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV56、HPV58、HPV59、HPV66、HPV68為高危型別感染，HPV6、HPV11、HPV42、HPV43、HPV44、CP8304為低危型別感染。

1.3 隨訪

采用門診和電話隨訪，末次隨訪至2020年12月31日。按照患者是否復(fù)發(fā)，分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，復(fù)發(fā)結(jié)局終點的確定依據(jù)病理組織學(xué)，確定復(fù)發(fā)后停止隨訪。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 宮頸癌患者的一般資料及各臨床指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系

本研究共收集患者117例，隨訪期間因其他疾病死亡1例，中斷隨訪2例，最終納入研究114例。患者年齡26～71歲，平均年齡（48.1±9.6）歲。復(fù)發(fā)組患者35例，平均年齡（51.6±9.9）歲；未復(fù)發(fā)組患者79例，平均年齡（46.5±9.2）歲。宮頸癌治療前HPV感染情況、年齡與預(yù)后無相關(guān)性（P＞ 0.05）。宮頸癌治療后HPV感染情況、FIGO分期、病理類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后密切相關(guān)（P＜ 0.01）。見表1。

表1 宮頸癌患者各臨床指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系［n（%）］Tab.1 Comparison of clinical indexes and prognosis in patients with cervical cancer ［n（%）］

2.2 宮頸癌治療后HPV感染情況、病理類型、分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

宮頸癌治療后HPV感染情況（χ2=2.253，P=0.324）、病理類型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性（χ2=1.718，P=0.190），分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（χ2=8.246，P=0.016）。見表2。

表2 治療后HPV感染情況、病理類型、分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系［n（%）］Tab.2 Correlation of HPV types after treatment，pathological type，and differentiation with lymph node metastasis ［n（%）］

2.3 宮頸癌復(fù)發(fā)的多因素分析

logistic回歸分析結(jié)果表明，宮頸癌治療后HPV感染情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期與宮頸癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)。治療后，有HPV感染患者宮頸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險是無HPV感染患者的13.279倍（3.471～50.796），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001）；宮頸癌分期Ⅱb～Ⅲ期患者宮頸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險是Ⅰ～Ⅱa期患者的8.297倍（1.118～61.557），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者宮頸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的17.317倍（4.059～73.883），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001）。見表3。

表3 宮頸癌復(fù)發(fā)的多因素分析Tab.3 Analysis of risk factors for recurrence of cervical cancer

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)、早期治療宮頸癌，可達到治愈效果，而宮頸癌復(fù)發(fā)是預(yù)后不良的主要原因［6-7］。手術(shù)或根治性放化療后宮頸癌復(fù)發(fā)會導(dǎo)致再次治療困難，增加放化療耐受，甚至有死亡的風(fēng)險。因此，臨床上亟需找到能夠早期預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)的指標(biāo)，提前準(zhǔn)確預(yù)測并盡早診斷和治療宮頸癌復(fù)發(fā)，將對患者的生存期有明顯改善作用。本研究旨在探討宮頸癌治療前后HPV感染的變化、年齡、FIGO分期、病理類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)的價值。

目前，HPV感染的研究主要集中在HPV導(dǎo)致宮頸病變發(fā)生的機制及其在不同地區(qū)和疾病中的分布，而對宮頸癌復(fù)發(fā)影響因素的研究尚無確切結(jié)論。本研究結(jié)果表明，導(dǎo)致宮頸癌的HPV感染中以HPV16為主，占65.8%，而僅有8.8%的宮頸癌患者未檢測到HPV感染。宮頸癌治療后，71.1%的患者HPV感染為陰性，9.6%的患者HPV16陽性。患者年齡分布中46～55歲患者最多，平均年齡為（48.1±9.6）歲。研究顯示，年齡＞65歲的患者預(yù)后較年齡＜65歲的患者差，可能與患者年齡大、抵抗力差相關(guān)［8］。本研究未發(fā)現(xiàn)宮頸癌的預(yù)后與年齡相關(guān)。本研究中，臨床分期以Ⅰ～Ⅱa期為主，且宮頸癌以鱗狀細胞癌最為常見，對放療敏感，而腺癌較少見，對放化療均不敏感。本研究結(jié)果顯示，治療后HPV感染與宮頸癌預(yù)后密切相關(guān)，且HPV16感染患者復(fù)發(fā)比例相對較高。臨床分期與宮頸癌預(yù)后關(guān)系密切，分期越高預(yù)后越差。研究［9］顯示，臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為宮頸癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素。本研究結(jié)果表明，宮頸癌治療后HPV感染情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和FIGO分期與宮頸癌預(yù)后密切相關(guān)，是宮頸癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

研究［10］表明，宮頸癌淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移為宮頸癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素。2018年之前的FIGO分期未將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入分期標(biāo)準(zhǔn)中，該臨床分期主要用于評價患者是否適合手術(shù)或根治性放療。2018年FIGO在指南中加入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期，能夠較準(zhǔn)確地反映患者的預(yù)后。因此，本研究分析了治療后HPV感染情況、病理類型和分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。結(jié)果表明，分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，分化程度越差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險越大。同時提示臨床，病理低分化的患者應(yīng)注意淋巴結(jié)清掃。研究［11］表明，腺癌也是影響宮頸癌預(yù)后的重要獨立因素之一，腺癌患者較鱗狀細胞癌患者更容易出現(xiàn)卵巢的轉(zhuǎn)移和播散，導(dǎo)致預(yù)后較差。本研究結(jié)果顯示，宮頸癌患者的病理與預(yù)后無關(guān)，可能因病例數(shù)較少。且本研究包括ⅠA期患者，早期宮頸癌患者手術(shù)后預(yù)后較好。因此，宮頸癌應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

綜上所述，對于宮頸癌患者，臨床應(yīng)高度重視宮頸癌治療后HPV的檢測和預(yù)防，治療時注意淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和FIGO分期等指標(biāo)，盡早治療和預(yù)防宮頸癌復(fù)發(fā)，可以提高患者的生存期和生存質(zhì)量。