氯氮平口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片對難治性精神分裂癥患者認知功能的改善作用

韋星妹 孫春波 韋珍華

【摘要】目的：探討氯氮平口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片對難治性精神分裂癥患者認知功能的改善作用。方法：將2020年1月至2021年1月在本院精神科治療的92例難治性精神分裂癥患者隨機分為兩組，對照組使用氯氮平口腔崩解片治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組使用丙戊酸鎂緩釋片治療，對比兩組的臨床療效、陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、改良版威斯康星卡片分類測試（M-WSCT）、神經(jīng)心理狀態(tài)評定量表（RBANS）、不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療有效率為93.48%，明顯高于對照組的73.91%（P <0.05）;觀察組治療后一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀以及PANSS 總分明顯低于對照組（P <0.05）;觀察組治療后正確數(shù)、錯誤數(shù)、正確分類數(shù)等M-WSCT評分明顯高于對照組，持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)等M-WSCT評分明顯低于對照組（P <0.05）;觀察組治療后注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等RBANS評分明顯高于對照組（P <0.05）;兩組在嗜睡、乏力、便秘、椎體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)上相當（P >0.05）。結(jié)論：氯氮平口腔崩解片、丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)用治療難治性精神分裂癥的效果更好，能提高對精神癥狀的控制力，改善認知及心理狀態(tài)，具有積極的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】難治性精神分裂癥;氯氮平口腔崩解片;丙戊酸鎂緩釋片;療效;認知功能

【中圖分類號】R749.3【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-5249（2022）15-0005-04

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，發(fā)病機制未明，病情呈慢性進行性發(fā)展，部分患者可發(fā)展為難治性精神分裂癥（TRS），病情更為復(fù)雜、棘手，不僅存在明顯的行為、情感等障礙，而且可伴隨明顯的社會、認知等功能損害，出現(xiàn)自傷、他傷、自殺等嚴重行為，陰性及養(yǎng)心癥狀持續(xù)存在難以緩解，給患者個人及家庭均帶來明顯傷害[1-2]。目前，TRS 尚無特效治療藥物，氯氮平是臨床公認的治療 TRS 療效較好的藥物，具有較好鎮(zhèn)靜、催眠作用，明顯減輕精神癥狀，但存在明顯不良反應(yīng)，特別是可進一步損傷患者的認知功能、社會功能，甚至造成精神衰退、殘疾，反而造成病情惡性循環(huán)[3]。丙戊酸鎂緩釋片屬于心境穩(wěn)定藥物，不僅能提高對攻擊性行為的控制效果，而且可穩(wěn)定情緒，強化抗精神癥狀效果[4]。氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療，有助于協(xié)同增效，提高用藥的安全性，但對于認知功能的保護作用仍存在爭議[5]。本研究進一步分析氯氮平口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片對TRS 患者認知功能的改善作用，現(xiàn)匯報如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2020年1月至2021年1月在本院精神科治療的92例 TRS 患者隨機分為兩組。觀察組46例中男32例，女14例，年齡23～68（45.3±11.6）歲，病程3～20（9.6±3.7）年;對照組46例中男34例，女12例，年齡25～69（45.8±12.1）歲，病程3～22（10.1±4.2）年;對比兩組的一般資料無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

納入標準：（1）均符合《國際疾病分類第10版（ICD-10）》[6]中 TRS診斷標準;（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分≥60分;（3）既往采用≥3種不同抗精神病藥物治療仍效果不佳;（4）入組前未使用過本研究擬用藥物治療;（5）治療依從性好，患者均知情，且同意加入研究。

排除標準：（1）合并嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、智力障礙、老年癡呆等;（2）合并其他精神疾病;（3）對本研究藥物過敏;（4）嚴重心腦血管疾病或系統(tǒng)性疾病;（5）治療依從性差或中途退出。

1.2 方法

對照組使用氯氮平口腔崩解片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20100105，規(guī)格25 mg×10片×5板/盒）治療，起始劑量25mg/次，分早晚2次服用，逐漸增加劑量，3周內(nèi)達到500mg/d，最大不超過600 mg/d，并根據(jù)效果及不良反應(yīng)情況靈活調(diào)節(jié)劑量。

在此基礎(chǔ)上，觀察組使用丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準字 H20030537，規(guī)格0.25 g ×48片/瓶）治療，起始劑量250 mg/d，在1周內(nèi)增量至500～1000mg/d，最大劑量1500mg/d，并維持這一劑量長期治療[7]。兩組均治療12周判定療效。

1.3 觀察指標

根據(jù) PANSS 減分率判定治療效果。分為治愈、顯效、有效、無效，分別代表 PANSS 評分減分率≥75%、50%～74%、25%～49%、<25%[8]。

評估 PANSS 評分，分三個維度，陽性癥狀（7項）、陰性癥狀（7項）、一般精神病理（16項），共30項，以及3個補充項用于評定攻擊性，得分與精神癥狀嚴重程度呈正相關(guān)。

評估改良版威斯康星卡片分類測試（M-WSCT），反映認知功能，分為正確數(shù)、錯誤數(shù)、正確分類數(shù)與認知功能呈正相關(guān)，持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)呈負相關(guān)

評估神經(jīng)心理狀態(tài)評定量表（RBANS），反映精神心理狀態(tài)，分為注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等4個維度，得分均呈正相關(guān)統(tǒng)計不良反應(yīng)情況，包括嗜睡、乏力、便秘、椎體外系反應(yīng)等，評估用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用 SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件（x（—）± s ）處理數(shù)據(jù)。表示計量資料，[ n （%）]表示計數(shù)資料，分別行χ2及 t 檢驗。以 P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率為93.48%，明顯高于對照組的73.91%（ P <0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后PANSS評分比較

治療前，兩組 PANSS 評分中一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀以及 PANSS 總分相比均差異不明顯（ P >0.05），觀察組治療后一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀以及 PANSS 總分明顯低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后M-WSCT評分比較

治療前兩組對比 M-WSCT 評分中正確數(shù)、錯誤數(shù)、正確分類數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)等指標均無明顯差異（P>0.05），觀察組治療后正確數(shù)、錯誤數(shù)、正確分類數(shù)等 M-WSCT 評分明顯高于對照組，持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)等 M-WSCT 評分明顯低于對照組（ P <0.05），見表3。

2.4 兩組治療前后RBANS評分比較

治療前，兩組在注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等 RBANS 評分上差異不顯著（P>0.05），觀察組治療后注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等 RBANS 評分明顯高于對照組（P<0.05），見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組中共發(fā)生2例嗜睡、2例乏力、便秘1例、椎體外系反應(yīng)1例，共發(fā)生6例（13.04%）;對照組中發(fā)生1例嗜睡、2例便秘、1例乏力、1例椎體外系反應(yīng)，共發(fā)生5例（10.87%）;組間差異不明顯（χ2=0.103，P =0.748）。

3 討論

TRS 屬于難治性精神疾病范疇，多為病情控制不佳、長期遷延所致，此時患者陰性及陽性癥狀持續(xù)存在難以緩解，伴隨認知及社會功能損害，對自身及社會均有潛在危害。臨床統(tǒng)計顯示[9]，約10%的 TRS 患者存在沖動、攻擊行為，且發(fā)病突然，危害性大，其中暴力行為是最為極端和殘忍的形式，可造成不可挽回的后果，是臨床防治的關(guān)鍵。目前，臨床缺乏特效治療手段根治率較低，治療棘手。臨床治療本病仍以抗精神藥物為主，口服精神類藥物過通過影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞達到抗精神癥狀的目的，短期療效尚可，有助于控制癥狀發(fā)作，但長期用藥可進一步損害認知功能，繼而影響社會功能，降低患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負擔。目前，臨床對 TRS 患者認知及社會功能損傷的影響因素尚未完全明確，有研究認為 TRS 陰性癥狀是損害社會功能的主要原因，導(dǎo)致患者無法恢復(fù)社會角色[10]。因此，臨床治療的主要方向為控制陽性及陰性癥狀，保護認知功能，輔助改善社會功能。

病理研究顯示[11]，TRS 患者存在5羥色胺（5-HT）功能紊亂、前額葉多巴胺（DA）活性下降，這可參與陰性癥狀的發(fā)生，而中腦邊緣系統(tǒng) DA 活性增強是引發(fā)陽性癥狀的重要原因。根據(jù)這一病理特點，非典型抗精神病藥可選擇性抑制神經(jīng)突觸在攝入5-HT 和去甲腎上腺素（NE），對改善陽性及陰性癥狀的效果更好[12]。氯氮平是代表性非典型抗精神病藥，可阻斷DA、5-HT 等多種受體，發(fā)揮較強鎮(zhèn)靜作用，對陽性癥狀、陰性癥狀均有較強控制力，減少患者攻擊行為，也可改善情感、認知狀態(tài)，是治療 TRS 的有效藥物[13]。但該藥不良反應(yīng)明顯，可產(chǎn)生心動過速、低血壓、流涎等多種不良反應(yīng)，長期應(yīng)用反而會損傷認知功能，不利于病情的長期緩解。因此，單純應(yīng)用氯氮平對難治性精神分裂癥的效果有限，仍無法強效控制陽性及陰性癥狀，特別對存在暴力傾向或認知、社會功能受損的患者，無法達到滿意療效。

近年來，聯(lián)合用藥，在減少氯氮平用量的基礎(chǔ)上，使用丙戊酸鎂治療，取得了較好的療效。丙戊酸鎂可競爭性抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶，提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量，并抑制5-HT 和 DA 受體，增加5-HT 和 DA 的傳遞，能強化療效，減輕肌肉興奮性，穩(wěn)定緊張情緒，協(xié)同發(fā)揮較好的精神癥狀控制效果。臨床研究證實，氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂，能發(fā)揮分子生物學(xué)效應(yīng)，改變γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶的傳遞，抑制其活性，提高γ-氨基丁酸含量，從而改善認知功能[14]。氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂能夠協(xié)同發(fā)揮各自優(yōu)勢，一方面通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)的船體，抑制神經(jīng)突觸再攝取5-HT 和NE，增加大腦間隙中5-HT 濃度，達到抗精神癥狀作用。另一方面能協(xié)同促進5-HT 和 DA 的傳遞，強化抗精神癥狀療效，并發(fā)揮情緒、認知功能穩(wěn)定作用，抑制暴力傾向，有助于患者提高認知及社會功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在療效、PANSS 評分、 M-WSCT 評分、RBANS 評分上均優(yōu)于對照組（ P <0.05）;而兩組不良反應(yīng)相當（ P >0.05）。充分證明 TRS 協(xié)同氯氮平和丙戊酸鎂治療，能提升療效及安全性，增強對陽性及陰性癥狀的控制效果，改善認知功能，調(diào)節(jié)心理狀態(tài)，也有助于減少氯氮平所致不良反應(yīng)，對病情的長期控制提供了有效治療手段。同時，采用崩解片及緩釋片制劑能促進藥物成分的穩(wěn)步釋放，維持較為恒定的血藥濃度，也有助于提升療效。

綜上所述，氯氮平口腔崩解片、丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合治療 TRS 效果確切，對精神癥狀及認知功能的改善好，值得推廣使用。

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（收稿日期：2021-10-25）