ICU與非ICU血培養病原菌組成及耐藥特點

陶曉燕 閔昌航 于婷 王海晨 李軍 胡詠梅 鄒明祥

摘要：目的 探討重癥監護病房（ICU）與非ICU住院患者血培養病原菌組成及耐藥特點，為臨床合理使用抗菌藥物提供實驗依據。方法 對中南大學湘雅醫院2015年1月—2019年12月ICU與非ICU血培養檢出的病原菌的組成及耐藥性進行分析，并對6種關鍵多重耐藥菌（MDRO）的檢出情況進行比較。結果 共分離非重復病原菌3301株。其中，革蘭陰性菌2066株，占62.59%；革蘭陽性菌990株，占29.99%；真菌245株，占7.42%。ICU共分離病原菌734株，鮑曼不動桿菌最多，占19.75%；非ICU分離病原菌2567株，大腸埃希菌最多，占22.59%。在監測的6種主要病原菌中，MDRO占33.46%（631/1886）。其中，鮑曼不動桿菌中CRAB最高，達94.42%，大腸埃希菌中CREC最低，為5.02%。ICU 6種病原菌中MDRO占61.88%（276/446），高于非ICU的24.65%（355/1440）（χ2=212.015，P=0）。ICU與非ICU分離的大腸埃希菌對除頭孢唑林和氨曲南外的其他常用抗菌藥物的耐藥率差異無統計學意義（P>0.05）；ICU分離的肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌對除復方磺胺甲惡唑外的其他常用抗菌藥物的耐藥率高于非ICU（P＜0.05）；銅綠假單胞菌對除阿米卡星外的其他抗菌藥物的耐藥率高于非ICU（P＜0.05）；金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌對多種抗菌藥物的耐藥率高于非ICU，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 中南大學湘雅醫院血流感染病原菌以革蘭陰性菌為主，且耐藥十分嚴重。ICU血培養分離菌株MDRO檢出率高，對多種抗菌藥物的耐藥率高于非ICU。臨床應根據相應流行病學數據，制定針對性的經驗治療策略，并及時根據患者病原學檢測結果，調整治療方案。

關鍵詞：血流感染；病原菌；重癥監護病房；多重耐藥；耐藥性

中圖分類號：R978.1，R446.5文獻標志碼：A

Characteristics of composition and antimicrobial resistance of pathogens

in blood culture between ICU and non-ICU

Tao Xiao-yan1，2， Min Chang-hang1， Yu Ting1， Wang Hai-chen1， Li Jun1， Hu Yong-mei1， and Zou Ming-xiang1

（1 Department of Laboratory Medicine， Xiangya Hospital， Central South University， Changsha 410008；2 Department of Laboratory Medicine， Sichuan Provincial People's Hospital， University of Electronic Science and Technology of China， Chengdu 610072）

Abstract Objective To investigate the characteristics of composition and drug resistance feature of pathogens isolated from blood culture between intensive care unit （ICU） and non-ICU and to provide evidence for the rational use of antibiotics. Methods The composition and drug resistance of the pathogens， isolated in blood culture of ICU and non-ICU patients in a large tertiary hospital from January 2015 to December 2019， were analyzed. The characteristics of 6 critical multidrug-resistant organisms （MDRO） isolated from ICU and non-ICU patients were compared. Results A total of 3301 non duplicate strains of pathogens were isolated. Among them， 2066 isolates were Gram-negative bacteria （accounting for 62.59%）， 990 isolates were Gram-positive bacteria （accounting for 29.99%） and 245 isolates were fungi （accounting for 7.42%）. Totally 734 strains of pathogens were isolated from ICU， of which Acinetobacter baumannii was the most common （19.75%）， while 2，567 strains of pathogens were isolated from non-ICU and Escherichia coli was the most common （22.59%）. Among the 6 pathogens monitored in this study， 631 MDRO isolates were detected， with a total detection rate of 33.46%（631/1886）. The isolation rate of CRAB in Acinetobacter baumannii was the highest （94.42%） and the detection rate of CREC in Escherichia coli was the lowest （5.02%）. The detection rate of the 6 major MDRO in ICU was 61.88% （276/446） and which was significantly higher than 24.65% （355/1，440） of non-ICU （χ2=212.015，P=0）. There were no significant differences in the resistance rates of Escherichia coli to common antibiotics between ICU and non-ICU isolates except cefazolin and aztreonam（P>0.05）. In ICU， resistance rates of Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumannii to commonly used antibiotics were higher than those in non-ICU except trimethoprim-sulfamethoxazole （P＜0.05）. Pseudomonas aeruginosa was more resistant to common antibiotics except amikacin than in non-ICU （P＜0.05）. The resistance rates of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci to various antibiotics were significantly higher than those of non-ICU （P＜0.05）. Conclusion The pathogens causing bloodstream infection in our hospital were mainly Gram-negative bacteria， which were severely resistant to commonly used antibiotics. The detection rates of MDRO in ICU were higher， and its antibiotic resistance rates to various antibiotics were also higher than that in non-ICU. According to the epidemiological data， a targeted empirical treatment strategy should be formulated and the treatment plan should be adjusted in time according to the patients pathogenic test results.

Key words Bloodstream infection; Pathogens; Intensive care unit; Multidrug resistance; Drug resistance

血流感染（BSIs） 是一種嚴重的全身感染性疾病，病原種類復雜，死亡率高，日益成為公眾健康關注的焦點[1-2]。當機體發生血流感染時，病原微生物侵入血液，繁殖并釋放毒素，對臟器造成損害，嚴重者可導致休克、多臟器衰竭、彌漫性血管內凝血（DIC）甚至死亡。血流感染是導致住院患者死亡的主要原因之一，并與住院時間延長和住院費用增加密切相關[3-5]。ICU患者往往病情危重復雜，接受較多侵入性操作，更易發生血流感染[6-7]，且具有更高的死亡風險，研究報道，ICU患者的血流感染死亡率介于40%至60%之間[8]。ICU患者血流感染分離病原菌的組成和耐藥性與非ICU患者常存在差異。血培養是明確血流感染的金標準，為臨床感染性疾病的診斷和治療提供了重要的依據。然而，血培養及藥敏試驗周期較長，無法滿足臨床第一時間進行針對性治療的要求。因此，根據流行病學數據進行經驗治療，是目前臨床不可或缺的重要手段，尤其在血流感染的早期治療中發揮了重要作用。目前關于ICU與非ICU血液標本分離的病原菌組成及臨床常見多重耐藥菌耐藥性差異的相關研究較少。因此，為深入了解ICU與非ICU血流感染病原菌的特點，為臨床合理選擇抗菌藥物提供依據，本研究對中南大學湘雅醫院2015—2019年ICU與非ICU血流感染病原菌的分布、重要病原菌的MDRO檢出及耐藥情況進行了分析，報告如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來源

3301株病原菌分離自中南大學湘雅醫院2015年1月1日—2019年12月31日臨床住院患者送檢的血液標本，剔除重復以及污染菌株，污染菌的判斷參照文獻進行[9-10]。

1.2 菌株的分離培養、鑒定與藥敏試驗

血培養采用美國BD公司BACTEC FX及法國梅里埃公司BacT/ALERT 3D全自動血培養儀；菌株鑒定采用德國布魯克公司MALDI-TOF MS質譜儀；常規藥物敏感性試驗采用法國生物梅里埃公司VITEK 2 Compact全自動微生物分析儀，藥敏測試板均來自法國生物梅里埃公司；部分補充藥敏試驗采用K-B法，氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南用于腸桿菌科細菌補充藥敏試驗，哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、慶大霉素和氨芐西林/舒巴坦用于銅綠假單胞菌補充藥敏實驗，哌拉西林/他唑巴坦、氨曲南、慶大霉素、氨芐西林/舒巴坦、美羅培南和阿米卡星用于鮑曼不動桿菌補充藥敏試驗，藥敏紙片購于英國Oxoid公司。藥敏判斷折點按照美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）當年版標準進行，結果分為耐藥、中介與敏感，本研究統計學處理過程中將藥敏結果為耐藥和中介菌株作為耐藥菌株進行統計處理。質控菌株大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄球菌ATCC25923和ATCC29213、銅綠假單胞菌ATCC27853及陰溝桿菌ATCC700323均由ATCC提供。

1.3 多重耐藥菌的監測

本研究根據《MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標準定義——國際專家建議》[11]，選擇目前臨床需重點關注的多重耐藥菌（multidrug-resistant organism，MDRO）進行分析，包括耐碳青霉烯類大腸埃希菌（CREC）、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）。

1.4 統計學分析

應用Excel和SPSS 22.0軟件對資料進行統計分析，率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病原菌分布

2015—2019年住院患者送檢的血培養標本共分離非重復病原菌3301株，以革蘭陰性菌為主，共2066株，占62.59%；革蘭陽性菌990株，占29.99%；真菌245株，占7.42%。5年間共分離大腸埃希菌637株（19.30%），分離率居首位，其余分離率前4位的病原菌依次為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌以及凝固酶陰性葡萄球菌。ICU共分離出病原菌734株，前5位依次為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌以及銅綠假單胞菌。非ICU共分離出病原菌2567株，前5位依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌以及銅綠假單胞菌。ICU共分離真菌83株，非ICU共分離真菌162株。見表1。

2.2? ? MDRO檢出情況

住院患者血培養分離到大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌以及凝固酶陰性葡萄球菌共1886株，其中檢出CREC、CRKP、CRAB、CRPA、MRSA以及MRCNS等6種MDRO共631株，見表2。MDRO中檢出率最低的為碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌，為5.02%，而鮑曼不動桿菌中CRAB達94.42%。ICU分離的以上6種病原菌中MDRO達61.88%（267/446），高于非ICU的24.65%（355/1440），差異具有統計學意義（P=0）。在監測的6種MDRO中，ICU中CRKP、CRPA和MRCNS檢出率均高于非ICU，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 ICU和非ICU血培養分離主要病原菌對常用抗菌藥物的耐藥性

2.3.1 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥性

ICU和非ICU血培養分離的大腸埃希菌對頭孢唑林和氨曲南的耐藥率差異有統計學意義（P＜0.05）。2019年分離的大腸埃希菌對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟和氨曲南耐藥率相比于2015年有所下降（P＜0.05），而對頭孢哌酮/舒巴坦和亞胺培南的耐藥率相比于2015年有所上升（P＜0.05）。除復方磺胺甲惡唑外，ICU檢出的肺炎克雷伯菌對其余16種抗菌藥物的耐藥率高于非ICU，差異有統計學意義（P＜0.05）。2019年分離的肺炎克雷伯菌對大部分抗菌藥物的耐藥率高于2015年，其中頭孢哌酮/舒巴坦、喹諾酮類藥物和復方磺胺甲惡唑的耐藥率差異有統計學意義（P＜0.05），見表4～5。

2.3.2 銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌耐藥性

除阿米卡星外，ICU分離的銅綠假單胞菌對其余11種抗菌藥物的耐藥率均高于非ICU（P＜0.05）。與2015年相比，2019年血培養分離的銅綠假單胞菌對大部分常用菌藥物的耐藥率有所下降，其中氨曲南和阿米卡星耐藥率差異有統計學意義（P＜0.05）。住院患者血培養分離的鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物普遍表現出較高的耐藥性，除復方磺胺甲惡唑外，ICU分離的鮑曼不動桿菌對其余12種抗菌藥物的耐藥率均高于非ICU分離株，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。2019年分離的鮑曼不動桿菌對12種抗菌藥物的耐藥率稍高于2015年，其中頭孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星的耐藥率差異有統計學意義（P＜0.05），見表6～7。

2.3.3 金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥性

ICU分離的金黃色葡萄球菌對四環素、慶大霉素、紅霉素、克林霉素、利福平以及3種氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率均高于非ICU分離株（P＜0.05）。2019年分離的金黃色葡萄球菌與2015年相比，對不同抗菌藥物的耐藥情況各有不同，其中2019年分離株對苯唑西林的耐藥率高于2015年（P＜0.05）。ICU分離的凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林、替加環素、慶大霉素以及3種氟喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率高于非ICU（P＜0.05）。2019年分離的凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林、慶大霉素、紅霉素、克林霉素、復方磺胺甲惡唑和喹諾酮類藥物的耐藥率較2015年有所下降（P＜0.05），見表8～9。

3 討論

本研究結果顯示，住院患者血流感染以革蘭陰性菌為主，占62.59%。其中，大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌等四種陰性桿菌占所有分離菌的44.87%，與文獻報道[12-13]基本一致。而革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌為主要分離菌，總分離率12.27%。盡管ICU和非ICU血流感染的病原菌均以革蘭陰性菌為主，但其菌種構成卻各有其特點，ICU中革蘭陰性菌占比高于非ICU（P＜0.05）。ICU中鮑曼不動桿菌占所有分離病原菌的首位，達19.75%，而在非ICU中，鮑曼不動桿菌僅占3.43%；非ICU中大腸埃希菌占所有分離病原菌的首位，達22.59%，而在ICU中僅占7.77%。一項針對176家醫院ICU醫院感染的監測發現[14]，鮑曼不動桿菌是ICU最常見的病原菌，其次是肺炎克雷伯菌，與本研究結果相似，說明ICU中鮑曼不動桿菌無論是血液還是非血液標本都是分離率最高的病原菌。中南大學湘雅醫院ICU患者血培養肺炎克雷伯菌的分離株數僅比鮑曼不動桿菌少1株，而在非ICU分離病原菌中的構成比也達到12.97%，居于第二位。說明中南大學湘雅醫院肺炎克雷伯菌的傳播流行不僅在ICU需應引起重視，在非ICU同樣應引起重視。另外，ICU中真菌的占比要高于非ICU（P＜0.05），提示ICU患者往往病情復雜，更應警惕真菌感染的可能。

常見病原菌耐藥性分析顯示，大腸埃希菌對喹諾酮類藥物的耐藥率超過50.00%，提示中南大學湘雅醫院喹諾酮類藥物不宜作為血流感染大腸埃希菌的經驗用藥，而對哌拉西林/他唑巴坦則有很好的敏感性，無論在ICU還是非ICU，其耐藥率均低于10.00%，可考慮用于經驗治療。值得一提的是，本研究中ICU 和非ICU分離的大腸埃希菌，對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率分別為16.67%和10.05%，明顯高于前期報道的3.87%[15]，其耐藥性增長較快，應注意持續監測其耐藥情況變化，并合理應用。肺炎克雷伯菌耐藥形勢十分嚴峻，在ICU尤為突出。17種抗菌藥物中，ICU分離的肺炎克雷伯菌對其中15種的耐藥率均超過50.00%。肺炎克雷伯菌對亞胺培南和厄他培南的耐藥率分別為33.12%和33.76%，也高于前期報道的22.60%和25.80%[15]。

銅綠假單胞菌對多種抗菌藥物均存在一定的耐藥性，但沒有十分突出的特點，且ICU分離株對抗菌藥物耐藥率相對較高，給經驗治療帶來一定的困難。鮑曼不動桿菌不僅是ICU中位居首位的病原菌，且其耐藥已十分嚴重。研究顯示，中性粒細胞減少、入住ICU、中樞神經系統原發感染 和既往使用碳青霉烯類藥物是鮑曼不動桿菌所致血流感染的獨立危險因素[16]。ICU分離的鮑曼不動桿菌耐藥率最低為復方磺胺甲惡唑（53.10%），對被監測的13種藥物中的10種的耐藥率高達89.44%～100.00%。盡管非ICU分離的鮑曼不動桿菌對11種抗菌藥物的耐藥率低于ICU分離株，但非ICU分離的鮑曼不動桿菌耐藥性也較嚴重，對13種抗菌藥物的耐藥率介于46.88%～67.95%之間。說明一旦該菌感染，無論是ICU還是非ICU，可供選擇的抗菌藥物十分有限。

中南大學湘雅醫院血流感染分離的革蘭陽性菌仍然以金黃色葡萄球菌為主，其次為凝固酶陰性葡萄球菌。所有葡萄球菌對青霉素、紅霉素、克林霉素已有較高的耐藥率，但對萬古霉素、奎奴普丁/達福普汀、利奈唑胺和替加環素仍然保持高度敏感。ICU和非ICU分離的金黃色葡萄球菌對苯唑西林的耐藥率分別為33.33%和18.69%。研究顯示，中心靜脈導管的存在是MRSA血流感染的重要危險因素，且其預后比非MRSA血流感染患者預后更差[17]。ICU和非ICU分離的凝固酶陰性葡萄球菌對苯唑西林的耐藥率分別為97.62%和66.18%，說明凝固酶陰性葡萄球菌耐藥形勢比金黃色葡萄球菌更為嚴峻。需要注意的是，凝固酶陰性葡萄球菌廣泛存在于環境和人體皮膚表面，是血培養的重要污染菌，有文獻報道血培養凝固酶陰性葡萄球菌的污染率可達69.71%[18]。同時，凝固酶陰性葡萄球菌又是血流感染的重要病原菌，尤其是導管相關性血流感染最為常見[19]。因此，采集血液時必須進行嚴格的皮膚消毒，以盡可能減少污染。同時，臨床獲得該病原菌結果后，應根據患者的臨床特征，結合陽性套數、報陽時間和多次藥敏結果的一致性等來評價其臨床價值。

分析常見病原菌的耐藥性變遷發現，2019年分離的大腸埃希菌對部分抗菌藥物的耐藥率與2015年相比有所下降，如頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟和氨曲南，而對部分抗菌藥物的耐藥率增高，如2019年分離株中出現了亞胺培南的耐藥菌株，占3.91%，提示臨床應警惕大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物耐藥性的增加而導致的治療失敗。另外，值得注意的是，2019年分離的鮑曼不動桿菌對常用藥物耐藥率有所升高，尤其是對頭孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星的耐藥率，都遠高于2015年（P＜0.05），應引起高度重視。對于金黃色葡萄球菌，2015年MRSA的檢出率為8.51%，而2019年則升高至27.08%，差異有統計學意義，提示中南大學湘雅醫院血流感染中MRSA的分離率有所上升。

對于革蘭陰性桿菌引起的感染，碳青霉烯類抗菌藥物是臨床治療的關鍵藥物，一旦耐藥，能夠選擇的抗菌藥物十分有限；而對于葡萄球菌引起的感染，一旦該菌株為甲氧西林耐藥株，則除頭孢洛林之外，幾乎所有的β-內酰胺類藥物都不能使用，因此，給臨床治療帶來極大的困難。故本研究重點關注這兩類MDRO。結果發現，CREC、CRKP、CRAB、CRPA、MRSA以及MRCNS等6種MDRO共631株，占這6種主要病原菌的33.46%。特別需要注意的是，ICU 6種病原菌中MDRO的總檢出率達61.88%，遠高于非ICU的24.65%（P=0）。提示臨床經驗治療時，應考慮到ICU與非ICU病原菌耐藥性的差異，結合臨床實際情況，合理選用抗菌藥物。本研究中，CREC的檢出率為5.02%，而CRAB的檢出率卻高達94.42%，與中國細菌耐藥監測網（CHINET）2018年水平基本一致[20]。CHINET研究顯示，我國臨床分離肺炎克雷伯對碳青霉烯類耐藥率從2005年的約3.0%，上升至2018年的約26.0%[20]。而本研究中CRKP的檢出率33.96%，既高于陳娜等[21]報道的中國西部地區所有類型感染中CRKP的檢出率（12.3%），也高于李志榮等[22]報道的河北地區血流感染CRKP的檢出率（15.7%）。說明中南大學湘雅醫院CRKP檢出率上升十分迅速，應引起臨床高度關注。多項研究發現，攜帶其他多重耐藥菌、侵入性操作、既往胃導管插入術、使用碳青霉烯類藥物、低蛋白血癥和高急性生理評分和慢性健康評估（APACHE）Ⅱ評分均可能是CRKP感染的獨立危險因素[23-25]。近年來，耐碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌中3種最常見的酶型分別為KPC、NDM及OXA-48，目前國內最常見的碳青霉烯酶類型為KPC[26-27]。本課題組前期研究證實，中南大學湘雅醫院肺炎克雷伯菌攜帶blaKPC、blaIMP和blaNDM基因并存在克隆傳播[28-29]。本研究中MRSA的檢出率為20.44%，明顯低于王曉娟等[30]報道的全國10家醫院血流感染監測的38.2%。在被監測的6種MDRO中，CRKP 、CRAB和MRCNS在ICU的檢出率均高于非ICU，差異具有統計學意義。以上數據表明，盡管血流感染病原菌多重耐藥十分嚴重，但不同菌種之間、不同病區之間、不同標本類型以及不同地區之間都可能存在差異。

MDRO的出現和快速增長給臨床治療帶來困難，感染MDRO患者可用的抗菌藥物受到限制，病死率顯著上升，嚴重威脅患者生命安全，同時增加患者的經濟負擔。因此，對MDRO感染的防控措施至關重要，我國于2021年發布了針對中國自身國情制訂的臨床重要耐藥菌傳播防控策略專家共識，提出了多項防控策略，包括病原菌監測、正確執行手衛生、接觸預防、患者隔離、主動監測、環境監測、環境的清潔消毒和臨床抗生素應用管理等[31]。耐藥菌的傳播嚴重威脅人類健康，加強耐藥菌感染的預防、控制和診療能力建設，是醫療機構防控耐藥菌感染傳播的重要內容。

綜上所述，本研究對5年來 ICU和非ICU血流感染的病原菌分布和耐藥情況進行了對比分析，發現ICU與非ICU在病原菌構成、病原菌耐藥情況和多重耐藥菌分布等方面均存在明顯差別，對指導臨床合理使用抗菌藥物、制定抗菌藥物管理和醫院感染控制策略提供了重要依據。本研究時間跨度較長，信息量較大，但為單中心研究。同時，部分新近的熱點藥物或新的抗菌藥物，如多黏菌素、頭孢他啶/阿維巴坦因無完整實驗數據未被納入，有待后續進一步研究。

參 考 文 獻

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