王晨曦 袁金敏 胡域峰 陳玉玲 裴清華 翟成瑾
摘要 隨著我國老年人口的增加,帕金森病發病率越來越高,在臨床上帕金森病合并抑郁癥的患者也逐漸增多。通過臨床觀察,帕金森病合并抑郁癥多見于老年人,而肝腎虧虛是帕金森病合并抑郁癥的重要病機。臨床實踐表明,從肝腎論治帕金森病合并抑郁癥取得了較好療效。現探討了帕金森病、抑郁癥與肝腎的關系,并結合臨床驗案講述從肝腎論治帕金森病合并抑郁癥的用藥。
關鍵詞 帕金森病;抑郁癥;肝腎論治;醫案
Treatment of Parkinson′s Disease Complicated with Depression from Liver and Kidney Theory
WANG Chenxi1,YUAN Jinmin1,HU Yufeng1,CHEN Yuling1,PEI Qinghua1,ZHAI Chengjin2
(1 Department of Encephalopathy,Beijing University of Chinese Medicine Third Affiliated Hospital,Beijing 100000,China; 2 Department of Encephalopathy,The Second Huangdao Hospital of Traditional Chinese Medicine,Qingdao 266000,China)
Abstract With the increase in the aging population in China,the incidence of Parkinson′s disease is getting higher,and the number of patients with Parkinson′s disease complicated with depression is also gradually increasing in clinical practice.Through clinical observation,Parkinson′s disease complicated with depression is prone to occur in the elderly,and liver and kidney deficiency is important pathogenesis of Parkinson′s disease complicated with depression.Clinical practice shows that the treatment of Parkinson′s disease with depression from the liver and kidney theory has achieved good results.This article discussed the relationship of liver and kidney with Parkinson′s disease and depression and introduced medication protocols for the treatment of Parkinson′s disease with depression from the liver and kidney theory based on clinical cases.
Keywords Parkinson′s disease; Depression; Liver and kidney therapy; Medical records
中圖分類號:R277.7;R255.6;R259文獻標識碼:Adoi:10.3969/j.issn.1673-7202.2022.07.019
帕金森病臨床主要表現有2大類癥狀,即運動癥狀和非運動癥狀,運動癥狀主要以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征,非運動癥狀表現為感覺障礙、睡眠障礙、精神障礙等[1]。抑郁癥是帕金森病常見的非運動癥狀,約35%的帕金森病患者臨床上有顯著的抑郁癥狀[2]。抑郁癥主要表現為長期情緒低落,興趣下降,或伴有注意力下降、記憶力減退,或伴有食欲減退、睡眠障礙,甚至有自殺傾向。在臨床中,通過中藥治療帕金森病合并抑郁癥有一定的臨床優勢。
抑郁癥是帕金森病常見的非運動癥狀。楊宇騰等[3]研究發現帕金森病患者常伴有抑郁癥狀,并隨著帕金森病情的進展,抑郁癥更容易出現,且逐漸加重,不僅如此,該研究發現帕金森患者常伴有抑郁的發生與本身的內源性因素有關,同時由于帕金森病而導致的運動障礙、生活能力下降等對于抑郁癥的產生也有一定作用。抑郁不僅是帕金森病的常見并發癥之一,還可以加重帕金森患者的運動障礙和認知功能障礙,對帕金森病患者的生命質量及預后產生影響,形成惡性循環[4]。因此,抑郁癥和帕金森病在臨床上密切相關。
西醫方面,帕金森病合并抑郁的發生既有神經生物學改變的器質性疾病結果,又具有心因性精神障礙因素[5]。有研究認為,25-羥基維生素D缺乏是誘發帕金森病合并抑郁癥的重要因素之一,一方面低水平的25-羥基維生素D對促神經營養因子表達及神經系統代謝具有負面影響;另一方面25-羥基維生素D低水平表達抑制色氨酸羥化酶基因轉錄,降低5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平,導致抑郁癥的發生[6]。另有研究發現,帕金森病患者大腦杏仁核和海馬等腦結構部位的代謝情況與萎縮程度與患者抑郁程度有關,這與髓海不充,情志失調的中醫描述相符合[7]。
中醫學認為,帕金森病伴發抑郁屬“顫證”“郁證”之合病。“郁證”可由“顫證”發展而來,“因病致郁”,是由于情志不暢,氣血郁滯不通所引起[8]。研究結果顯示,早中期帕金森病患者多表現為姿勢步態障礙,中醫證候多見肝腎虧虛型[9]。因此,治療帕金森病伴抑郁多以疏肝活血祛痰,補益肝腎,滋陰養血熄風為主[10]。基于肝失疏泄、肝腎虧虛是帕金森病和抑郁癥的共同病機這一理論,在臨床治療帕金森病合并抑郁癥中,調治肝腎也取得了一定的療效。
1 病機探討
1.1 肝血虧虛、腎精不足是帕金森病合并抑郁癥的病理基礎 中醫學認為帕金森病屬于“顫病”范疇。《素問·至真要大論》曰:“諸風掉眩,皆屬于肝。”其中“掉”字指肢體震顫搖動。王肯堂《證治準繩·顫振》指出:“此病壯年鮮有,中年以后乃有之,老年尤多。夫老年陰血不足,少水不能制盛火,極為難治。”唐宗海在《醫學精義》中謂:“蓋髓者,腎精所生,精足則髓足,髓在骨內,髓足則骨強,所以能作強,而人才力過人也。”從古籍記載中可以看出,顫病中醫病機與肝腎關系密切。肝在體合筋,肝血充足,筋脈得養,才能運動靈活。腎藏精,在體合骨,筋骨也有賴于腎精的濡養。肝藏血,腎藏精,肝腎同源,若水不涵木,肝腎陰虛,陰虛風動,也會有帕金森病表現。因此,筋脈有賴于肝血、腎精的濡養。《靈樞》中提到:“血脈和利,精神乃居。”肝主藏血,氣血是精神活動的物質基礎。肝血充足,有利于肝的功能正常發揮。若肝血不足,則肝失疏泄,情志活動異常,容易產生情緒低落、易哭泣等抑郁情緒。腎藏精,腎精是人體活動的重要基礎。腦主人的精神活動,包括思維、意識和情志活動等。情志活動與腎關系密切。一方面,腦為髓匯聚之處,故《靈樞·海論》曰:“腦為髓之海。”《素問·五臟生成》曰:“諸髓者,皆屬于腦。”腎藏精,腎精決定人體的生長發育與生殖,并能化髓充骨通腦,腎精不足可見精神萎靡、健忘恍惚等表現。《靈樞·本神》曰:“腎盛怒而不止則傷志,志傷則喜忘其前言。”另一方面,肝藏血,腎藏精,精血同源。人的情志活動也離不開腎精的作用。正如《醫方集解》云:“人之精與志皆藏于腎,腎精不足則不能上通于心,故迷惑善忘。”心主神志,若腎精不足,則心失所養,情志活動異常。
1.2 肝失疏泄為重要病機 肝主疏泄,調暢全身氣血。肝氣可以促進全身氣血津液的運行。肝失疏泄,肝氣郁結,氣滯血瘀,都會導致筋脈失養。肝氣郁結,津液運行不利,導致人體內產生痰濕。肝郁日久,化火生風,擾動筋脈,也可導致筋脈不利。風、火、痰、瘀是顫證的重要病理因素。因此,肝失疏泄是帕金森病的重要病機。在古代文獻中,記載著肝在郁證中的重要作用,如《素問·舉痛論》指出:“百病生于氣。”《靈樞·本神》寫道:“憂愁者,氣閉塞而不行。”《醫碥》提出:“百病皆生于郁,……郁而不舒,則皆肝木之病矣。”《存齋醫話稿續集》中曰:“惟肝主疏泄,若郁結而肝氣不舒,則當遵木郁達之旨。”趙獻可《醫貫》論及:“凡郁皆肝病也。”指出肝郁是諸郁的主要病機,并曰:“木者生生之氣,即火氣,空中之火,附于木中,木郁則火郁于木中矣。不特此也,火郁則土自郁,土郁則金亦郁,金郁則水亦郁,五行相因,自然之理。”闡述了五臟郁可相互傳變,而肝郁為其首也。《景岳全書·郁證》云:“凡諸郁滯,如氣血食痰風濕寒熱,或表或里,或臟或腑,一有滯逆,皆謂之郁。”《脾胃論·肺之脾胃虛論》曰:“脾胃之虛,怠惰嗜臥。”《景岳全書·郁證》亦曰:“木郁之治,宜于達矣。”朱震亨的“六郁”學說,強調以氣郁為先;費伯雄在《醫醇賸義》中說“凡郁病必先氣病,氣得流通,郁于何有”;葉桂提出“郁不離肝”理論等。抑郁癥為情志致病,情志與肝關系尤為密切。肝主疏泄,暢達全身氣機,調暢情志,肝失疏泄,可表現為肝氣郁結,臨床多見情緒低落,悶悶不樂,因此,肝失疏泄是抑郁癥的重要病機。
1.3 腎陰腎陽是人一身陰陽之本 腎之陰陽是人之陰陽根本。“五臟之陽氣,非此不能發”“五臟之陰氣,非此不能滋”。因此,腎陰腎陽在人體中發揮著重要的作用。若腎陰腎陽虧虛,則五臟功能失調。孫一奎《赤水玄珠·顫振門》提出氣虛可導致顫證。脾主四肢、肌肉,肝主筋,腎陰腎陽虧虛,則肝、脾虧虛,則筋脈、肌肉活動不利。明·孫一奎《赤水玄珠·顫振門》亦指出:“顫振者非寒禁鼓栗,乃木火上盛,腎陰不充,下虛上實,實為痰火,虛則腎虧,法則清上補下。”腎陰虧虛,陰虛風動,可表現為肢體抖動。腎主水,腎陽不足,體內痰濕產生,流注經脈,筋脈活動不利。陽氣有激發和興奮作用,可以激發和興奮精神活動。因此,陽氣不足,則精神抑制。腎陽虛,則容易表現為抑郁癥。
2 治法
2.1 補肝疏肝 肝主筋,肢體的活動離不開肝的作用,正如《素問·上古天真論》所云:“七八,肝氣衰,筋不能動。”因此,在治療帕金森病時常用白芍、當歸等養肝柔肝藥物。肝在五行屬木,喜條達舒暢,因此,常配伍柴胡、香附等疏肝理氣藥物。張珊珊等[11]研究發現中醫治療帕金森病的藥物主歸肝經,常以白芍、當歸、丹參、枸杞子相互配伍,主要功效為平抑肝陽、養血柔肝。常用藥物為白芍、當歸、丹參。陳敏珍和葛巧[12]用養肝熄風方藥治療帕金森病臨床療效肯定,能夠提高帕金森病患者生命質量。高麗麗等[13]采用一貫煎湯劑治療肝腎陰虛的老年性帕金森病,研究結果表明一貫煎湯劑療效明確。另有研究顯示,活血、疏肝類中藥方聯合西藥治療帕金森病臨床總有效率明顯高于單純西藥治療,而且可以明顯改善帕金森病評定量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS)評分、中醫證候評分與匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評分[14]。
抑郁癥屬情志病范疇,多與肝的疏泄功能失調有關。治療抑郁癥時,也應以疏肝行氣為主,《證治匯補·郁證》:“郁病雖多,皆因氣不周流,法當順氣為先。”因此,在治療抑郁癥時以疏肝理氣藥物為主,為防止疏肝藥物傷肝陰,常配伍當歸、丹參等養肝藥物。研究表明,從肝治療抑郁癥有一定療效。林耀平等[15]采用舒肝解郁膠囊與舍曲林對比治療輕中度抑郁癥的觀察發現,臨床總有效率舒肝解郁膠囊組為62.5%,舍曲林組為60.0%,二者療效相當,差異無統計學意義,2種藥安全性較好,舒肝解郁膠囊治療輕中度抑郁癥安全、有效。
因此,在臨床中治療帕金森病合并抑郁癥時,可以選用柴胡、香附、青皮、當歸、白芍、丹參、枸杞子、沙參等養肝柔肝疏肝藥物。馬金榮[16]研究表明柴胡類疏肝方藥治療帕金森病伴發抑郁效果確切,可提高治療有效率。涂燕芬等[17]研究發現柴胡加龍骨牡蠣湯能有效治療肝氣郁結型帕金森病伴發抑郁。張蕾和何建成[18]在治療帕金森病伴抑郁者,常用柴胡疏肝散或逍遙散疏肝解郁。
2.2 補腎
腎藏精,主骨生髓。腎精充足,則肢體活動靈活。肝腎同源,腎陰充足,則肝陰充足。腎陽為一身陽氣之本,陽氣主動,腎陽充足,肢體活動有力。有研究認為帕金森病主要在腎虛,腎虛導致肝虛,水不涵木,筋脈失養,致肝風癥狀出現,出現肢體抖動[19]。湯銀芳等[20]指出,頭身振搖、持物不穩等癥狀為腎精虧虛表現,認為應補腎填精固其本,從肝腎論治以息內風,方用獨活寄生湯加減。臨床研究證明,補腎治療帕金森病臨床療效可。《靈樞·脈經》曰:“人始生,先成精,精成而腦髓生”,王倩等[21]通過病機辨證認為,帕金森病患者存在腎精不足,故而髓海失養,神明失用,倦怠乏力,情志異常,而隋海為腦-腸軸之始,可使大腸傳導功能失司,小腸攝清功能失調,上隋海不足,下清濁部分,治療應以補腎解毒為主。
陽氣不足是抑郁癥的常見病機。腎陽為一身陽氣之本,腎陽虛衰難以鼓動元陽,使肝氣不升、肺氣不降,陰陽不能圓融,誘發情志抑郁,因此,補腎陽對于治療抑郁癥很重要。有研究基于“扶陽則陰霾自散、壯火則憂郁自除”的理念,自溫陽補腎復方治療郁證,取得較為滿意的臨床療效[22]。仝小林院士從腎論治抑郁癥,采用補腎陽之法,藥物多用淫羊藿、巴戟天,以二仙湯加減,臨床療效顯著[23]。因此,在治療帕金森病合并抑郁癥可以用補腎的方法。吳吉婷和陸小青[24]臨床用溫陽解郁法可有效改善腎虛肝郁型帕金森病患者臨床癥狀。
3 補益肝腎在帕金森病合并抑郁癥的應用
本團隊從肝腎論治帕金森病合并抑郁癥,以疏肝活血、補益肝腎為基本治法,用生龍骨、龜甲、刺五加、益智仁、烏藥、山藥調補肝腎,石菖蒲、遠志化痰開竅,柴胡、黃芩、龍膽、梔子、當歸、赤芍、丹參疏肝活血,清肝膽郁熱,夜交藤養血安神,在臨床治療中取得較好的臨床效果。龍骨甘澀性平,歸心、肝、腎經。《本經逢原》說:“澀可以去脫,龍骨入肝斂魂。”清代醫家陳修園謂:“龍骨能斂火安神,逐痰降逆,故為驚癇顛痙之圣藥。”張錫純“人身陽之精為魂,陰之精為魄。龍骨能安魂,牡蠣能強魄。魂魄安強,精神自足,虛弱自愈也。是龍骨、牡蠣為補魂魄精神之妙藥。”龜甲甘、咸、寒,入肝、腎、心經。龜甲能滋補腎陰,強筋健骨,現代醫學研究顯示,龜甲提取物可調控Otx2基因,促進神經干細胞向多巴胺神經元分化,改善患者中樞神經損傷[25]。方中刺五加可以補益肝腎,同時與帕金森病、抑郁癥有關。方中刺五加可以補益肝腎,同時與帕金森病、抑郁癥有關,N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體2B亞基(N-Methyl-D-Aspartate Receptor,NR2B)與帕金森病病理機制有關,研究顯示刺五加總苷可以上調NR2B蛋白表達[26]。益智仁可通過抑制神經細胞凋亡等方式,對帕金森病等神經退行性疾病起保護作用[27],也可以通過抗氧化應激反應等作用發揮對帕金森病的治療作用[28]。《中華本草》認為烏藥歸脾、胃、肝、腎、膀胱經;《湯液本草》記載:“烏藥葉及根,嫩時采,作茶片炙碾煎服,能補中益氣,偏止小便滑數。”山藥,性平,味甘,歸脾、肺、腎經,《神農本草經》記載山藥“補中,益氣力,長肌肉,久服耳目聰明,輕身,不饑,延年”。石菖蒲味辛、苦,性微溫,歸心、肝、脾經,有實驗結果顯示石菖蒲揮發油有效成分β-細辛醚聯合左旋多巴可通過調節帕金森病大鼠中樞自噬信號通路,減輕神經損傷[29]。遠志味苦、辛,性溫,歸腎、肺、心經,有祛痰消腫、安神益智、交通心腎的功效。《神農本草經》中記載:“主咳逆傷中,補不足,除邪氣,利九竅,益智慧,耳目聰明,不忘,強志倍力。”遠志也有抗抑郁作用[30]。據《神農本草經》載:“柴胡,味苦平。主心腹,去腸胃中結氣,飲食積聚,寒熱邪氣,推陳致新。久服,輕身明目益精。”其味微苦寒、辛,氣微香,歸肝膽經,具有疏肝解郁等功效[31-32]。此外,黃芩苷預防性給藥能夠有效保護帕金森病小鼠的神經功能,并且通過研究發現柴胡-黃芩配伍后治療抑郁療效更佳,最佳比例為1∶1,最佳劑量均為5 g[33-34]。龍膽味苦性寒,歸肝膽經,可以清肝膽濕熱、瀉下焦郁火。梔子有抗抑郁作用,可能與調節下丘腦-垂體-腎上腺軸等機制有關[35]。研究結果提示當歸可以抗抑郁,這可能與當歸多糖可提高色氨酸羥化酶(Tryptophan Hydroxylase,TPH)-1 mRNA表達,增加5-HT合成量有關[36]。《本草綱目》中記載:“白芍藥益脾,能于土中瀉木……赤芍藥散邪,能行血中之滯。”芍藥苷作為赤芍的有效成分,有抗抑郁作用[37]。研究表明丹參可能通過調控5-HT系統相關通路等影響機體血液黏度及炎癥反應,通過活血化瘀發揮抗抑郁作用[38]。夜交藤可鎮靜催眠,其15種有效成分可與1 200個失眠相關基因相結合,核心靶點多達39個[39-40]。此外,莫海珍[41]通過對2017年之前檢索到的補益肝腎復方治療帕金森病合并抑郁癥的臨床研究進行系統評價,提出與本研究相似結論。
4 結語
帕金森病和抑郁癥二者之間關系密切。通過文獻論述和研究,可以看出肝腎虧虛是帕金森病、抑郁癥的共同病機,同時,在臨床實踐中也證明了通過調補肝腎治療帕金森病合并抑郁癥取得了一定的療效。因此,對于帕金森病合并抑郁癥患者的中醫治療中,尤其是老年患者,通過中醫辨證論治,可以采用調補肝腎的方法。
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(2021-11-29收稿 本文編輯:王明)