II/III 期非小細胞肺癌并肺不張行放療的老年患者預后模型的建立

俞根，李冬梅，張世斌，陳劍，江建軍，彭駿

（江西省贛西腫瘤醫院腫瘤一病區，萍鄉 337019）

肺癌是最常見的癌癥，死亡率較高[1]。 對于無法手術的局部晚期非小細胞肺癌 （Nonsmall-cell Lung Cancer，NSCLC）， 同步放化療后序貫免疫治療，是最有效的治療方案[2-3]。 由于毒性作用的風險超過潛在益處， 部分II/III 期NSCLC 患者不能接受標準同步放化療， 進而選擇僅接受常規分割放療或進行大分割圖像引導放療[4]。 由此可見，放射治療是此類患者治療的基石。 目前仍缺乏針對接受了放療合并有肺不張的老年II/III 期非小細胞肺癌患者的生存預測模型， 因此有必要構建一個可靠而準確的預后模型。 Nomogram 通過基于特定的臨床和病理變量產生一個單一的數字來預測某一事件的發生[5]。 作為一種視覺評分圖，提名圖的建立基于傳統的Cox 比例風險回歸模型， 且不犧牲回歸模型的準確性。 目前還未見有針對放療合并有肺不張的老年II/III 期非小細胞肺癌患者的預后Nomogram 模型的建立。 對于此類患者來說，探討其預后的影響因素對指導后續的治療和隨訪具有很大的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2018 年1 月至2020 年12 月在贛西腫瘤醫院收治的126 例非小細胞肺癌老年患者的病歷資料。 本研究經贛西腫瘤醫院倫理委員會討論并獲批準。 觀察患者的臨床特征、治療數據及對治療的反應。納入標準：（1）符合《2018 V1 NCCN 臨床實踐指南： 非小細胞肺癌 （英文版）》[6]中II/III 期非小細胞肺癌的診斷標準；（2）胸部MRI 證實合并有肺不張；（3）在我院接受了至少一個完整周期的放射治療；（4）年齡≥65 歲且臨床資料完整。 排除標準：（1）對本研究存在禁忌(如造影劑過敏無法配合完成必要的影像學檢查)；（2）合并有其他原發的惡性腫瘤；（3）合并有精神疾病等無法完成隨訪的患者。

1.2 方法 所有患者均接受規范化的全身檢查，包括查體、頸胸腹部CT、腦部+胸部MRI 及骨掃描或PET/ CT 檢查。 選取的臨床病理特征與隨訪信息包括患者年齡、性別、組織學等級、T 分期、N 分期、手術、化療、腫瘤大小、婚姻狀況、治療方案、生存時間（從確診到死亡或隨訪終止時間）及生存狀態（生存或死亡）。

1.3 統計學方法 采用SPS 23.0 和R 3.2.2 統計軟件對數據進行處理。首先采用單因素Cox 比例風險模型篩選預后影響因素，然后進行多因素Cox 比例風險模型分析得出獨立預后影響因素及預后指數(PI)， 建立預后風險模型。 總生存采用Kaplan-Meier 法計算并行Logrank 檢驗， 組間分類數據行χ2檢驗。利用Nomogram 預測模型評估患者1 年的總生存率。 P<0.1 認為差異有統計學意義（同時結合臨床意義考量）。

2 結果

2.1 臨床特征 這些患者年齡均≥65 歲，中位年齡75～80 歲；63 例（50%）為男性；62 例（49.21%）已婚；37 例（29.37%）為AJCC II 期；101 例（80.16%）未曾接受手術治療；93 例（73.81%）曾經接受化療；組 織 學 等 級I、II、III、IV 級 的 患 者 分 別 有7 例（5.56%）、46 例 （36.51%）、71 例 （56.35%）、2 例（1.59%）；T 分期為T1、T2、T3、T4 期的患者分別有15 例（11.90%）、42 例（33.33%）、37 例（29.37%）、32 例（25.40%）；N 分期為N0、N1、N2、N3 期的患者分 別 有36 例 （28.57%）、24 例 （19.05%）、58 例（46.03%）、8 例 （6.35%）； 腫瘤大小＜5 cm、5～10 cm、≥10 cm 的患者分別有67 例 （53.17%）、54 例（42.86%）、5 例（3.97%）。 126 例患者的臨床特征，見表1。

表1 126 例接受了放療的合并肺不張的老年II/III 期非小細胞肺癌的患者基線表[n(%)]

2.2 單變量和多變量的COX 回歸分析 單因素分析結果顯示，年齡超過75 歲、男性、T 分期≥2、N分期≥1、未手術、腫瘤直徑超過5 cm 是預后不良的影響因素。 多因素回歸分析結果顯示，年齡超過75 歲、男性、N 分期≥1、未手術、腫瘤直徑超過5 cm 也是總生存的影響因素， 而T 分期與總生存無顯著關系，見表2。

表2 影響預后的單因素分析和多因素回歸分析

2.3 Nomogram 預測模型的建立和臨床應用 經多因素分析發現Cox 的回歸模型適用于II/III 期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者。年齡、性別、N 分期、手術、腫瘤大小5 個協變量與總生存相關，構建了Nomogram 預測模型（圖1）。校準曲線表明，Nomogram 預測模型顯示出1 年總生存率的觀察值和預期值之間有良好的相關性 （Cindex=0.685）（圖2）。 DCA 顯示，Nomogram 的臨床應用價值優于TNM 分期，具有良好的臨床應用價值（圖3）。

圖1 II/III 期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者1 年OS 列線圖

圖2 II/III 期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者預后Nomogram 模型的校準曲線，x 軸為總生存率列線圖預測值，y 軸為kaplan-Meier 法計算的實際總生存率

圖3 TNM 分期與Nomogram 模型的決策曲線（DCA 圖），x 軸表示閾值概率，y 軸表示凈利益

3 討論

大約三分之一的非小細胞肺癌(NSCLC) 患者在就診時被診斷為局部或區域晚期不可切除的疾病[7]。放射治療(RT) 是不能手術或不能切除的I 至III 期疾病患者的主要局部治療[8]。 值得注意的是，本研究中的放療患者均在CT 定位的基礎上，融合了MRI 定位， 更好地界定了腫瘤組織和轉移性淋巴結[9]。 我們知道，相對于體能狀態良好的患者，合并有肺不張的老年患者在治療和預后方面異質性更大， 目前沒有合適的工具來預測預后及指導治療。

TNM 分期是大多數臨床醫生和醫學研究人員對惡性腫瘤進行分類的標準方法， 被廣泛用于癌癥治療評估和預后評估[10]。 但與單獨的TNM 分期相比， 包含有臨床病理因素的Nomogram 模型，通過組合能獲得更顯著的預后值[11]。臨床醫生可以根據Nomogram 模型預測患者的生存情況，幫助II/III期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者制定治療和回訪策略。

既往曾有學者根據患者的胸部放療劑量、肝轉移與否、寡轉移/多發轉移、化療周期數及對化療的反應5 個指標建立了IV 期小細胞肺癌預后分析的Nomogram 模型[12]。 也有學者基于SEER 數據庫構建了肺肉瘤樣癌的生存預測模型并驗證，認為年齡、性別、組織學類型、TNM 分期、腫瘤直徑大于5 cm、手術、放療和化療都是影響PSC 患者預后的獨立因素[13]。 我們的研究回顧了本院就診的126名II/III 期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者， 多因素分析顯示年齡超過75 歲、男性、N 分期≥1、未手術、腫瘤直徑超過5 cm 是這類患者預后不良的獨立危險因素。 通過COX 多因素分析的結果構建列線圖， 預測II/III 期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者的1 年總生存率，通過C 指數及校準曲線和DCA 圖進行驗證，結果顯示了列線圖良好的預測能力，可為臨床醫生對目標患者的預后進行個體化評估提供參考。

年齡的增加會導致患者免疫力下降， 從而促使腫瘤惡化，減少患者的生存時間，這不難理解。多個研究先后表明男性肺癌患者與女性患者比較，表現出相對較差的預后和對治療的反應[14]，這一觀點在本研究中也得到了印證。 許多學者認為性別對患者的影響可能與激素有關[15]，具體的機制還有待更多的探索。 淋巴結轉移與乳腺癌、前列腺癌、 肺癌和結直腸癌的不良結局一致相關[16]。Oberije 等人開發了一個包含548 名III 期NSCLC患者數據集的生存預測模型，構建了一個由年齡、性別、陽性淋巴結站數、總腫瘤體積和其他三個因素組成的多變量模型（MV 模型）[17]。 所以對于淋巴結轉移更多的患者， 臨床醫生可以提前知曉其不良的預后。

研究表明， 雖然目前肺癌的治療已經進入多學科綜合治療時代，但傳統的手術、放療和化療仍然是有效的治療手段，其中以手術治療效果最佳[18]。雖然多數NSCLC 患者確診時已是中晚期， 錯過了最佳手術時機，但基于不斷更新的指南、共識，結合在本院研究統計結果， 認為即使是處于局部晚期的老年肺癌患者，手術也有利于其預后，臨床醫生應該主動進行多學科會診， 探討新輔助治療和輔助治療的選擇問題， 為體能狀態允許的患者手術創造機會，最終改善預后。 雖然本研究的T 分期未納入最終的預后獨立影響因素， 但腫瘤大小超過5 cm（T 分期≥3）的患者風險更高。 在2014 年一項針對中國老年晚期非小細胞肺癌患者的預后因素的回顧性研究中，記錄了包括性別、吸煙史、合并癥、體能狀態（PS）、組織學分化、疾病分期、治療和總生存期在內的臨床數據， 最終多因素Cox回歸分析結果證實PS 和疾病分期是獨立的預后因素[19]，這也和我們的人群選擇、預后與腫瘤大小相關相互印證。 有研究顯示細胞毒性化療適度地改善了II-III 期非小細胞肺癌患者的預后[20]，但本研究沒有充分的證據支持該結論， 可能與病例數較少導致的統計值無顯著差異有關。

綜上所述， 對于II/III 期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者，Nomogram 預測模型能很好地預測其總生存率。 年齡小于75 歲、女性、無淋巴結轉移、行手術治療、腫瘤直徑小于5 cm 的患者預后往往較好。今后仍需增大樣本量，拓寬隨訪信息維度，進一步驗證Nomogram 預測模型的可靠性， 確保II/III 期非小細胞肺癌并肺不張接受放射治療后的老年患者預后預測的準確性。