基于“中樞-外周-中樞”閉環干預系統 在腦卒中后手功能康復的研究進展

樊東　許文強　余秋華　羅煒樑

【摘要】 手功能是人類進行日常生活活動的重要基礎，而腦卒中后的手部運動功能恢復是康復醫學的一道難題。神經調控及運動訓練被視為腦卒中后運動功能康復的主要方法，腦卒中后經過一些腦部刺激治療、腦機接口技術、鏡像療法、虛擬現實技術、重復經顱磁刺激、經顱直流電刺激、功能性電刺激以及機器人上肢輔助訓練等基于中樞-周圍神經閉環的治療方式可有效促進大腦運動皮質的興奮，促進神經發育，增強患側肢體活動度。本綜述將以“中樞-外周-中樞”閉環系統為論點，通過文獻查閱，羅列出對中樞神經系統和周圍神經系統進行耦合干預療法的有效性的證據，為腦卒中后遺癥患者運動功能障礙的臨床治療提供一個更加優化的借鑒。

【關鍵詞】 腦卒中 手功能障礙 中樞-外周聯合刺激療法

Research Progress of Hand Function Rehabilitation Based on “Central-peripheral-central” Closed-loop Intervention System after Stroke/FAN Dong， XU Wenqiang， YU Qiuhua， LUO Weiliang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（15）： -165

[Abstract] Hand function is an important basis for human daily life activities， and the recovery of hand motor function after stroke is a difficult problem in rehabilitation medicine. Neuroregulation and motor training are regarded as the main methods of motor function rehabilitation after stroke， some treatment methods based on central peripheral nerve closed loop after stroke， such as brain stimulation therapy， brain computer interface technology， mirror therapy， virtual reality technology， repetitive transcranial magnetic stimulation， transcranial direct current stimulation， functional electrical stimulation and robot upper limb auxiliary training can effectively promote the excitation of cerebral motor cortex， promote nerve development and enhance the activity of affected limbs. This review will take the “central-peripheral-central” closed-loop system as the argument， and list the evidence of the effectiveness of the coupling intervention therapy between the central nervous system and the peripheral nervous system through literature review， so as to provide a more optimized reference for the clinical treatment of motor dysfunction in patients with stroke sequelae.

[Key words] Stroke Hand dysfunction Central-peripheral combination stimulation therapy

First-author’s address： Department of Rehabilitation， Guangzhou Xinhua University， Guangzhou 510520， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.15.039

腦卒中是嚴重危害人類健康的重大慢性非傳染性疾病，研究發現，腦卒中具有高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率、高經濟負擔五大特點，隨著我國城鎮化進程及人口老齡化的加快，腦卒中的發病人數不斷增加[1]。據世界衛生組織估計，全世界每年有570萬人因腦卒中而死亡[2]。卒中后存活者大概率會出現不同程度的偏身感覺和運動功能障礙[3]，約80%的患者會出現運動障礙，包括上下肢失去運動能力，手部失去精細活動功能，其中55%～75%的卒中患者往往會在發病3個月后依然存在不同程度的上肢運動功能障礙[4]，導致患者的生活質量和社會參與能力下降，給家庭以及社會帶來沉重負擔。研究表明，對中樞神經系統（central nervous system，CNS）和周圍神經系統（peripheral nervous system，PNS）的直接刺激療法可增強腦卒中后康復過程中運動功能區的神經可塑性，從而提升腦卒中患者的運動功能[5]。PNS刺激可以通過傳入通路影響CNS，并且一些PNS刺激方案，如神經肌肉電刺激（neuromuscular electrical stimulation，NMES）、功能性電刺激（functional electrical stimulation，FES）等專門設計用于誘導皮質可塑性。所以，在單一干預的基礎上，將二者的有效作用點進行有機融合，從而達到一種“效果疊加”的“閉環”模式的信息反饋，最終在患者特定腦區激活的同時，會對周圍神經系統進行重塑和提升，對患者的手功能的恢復起到更加良好的促進作用。

1 CNS與PNS聯合刺激

在“中樞-外周-中樞”閉環系統的體系中，單方面使用CNS刺激或PNS刺激對腦卒中患者的運動中樞系統或周圍神經運動系統的恢復有所幫助[6]，CNS干預旨在刺激目標腦區，提高腦區對肢體操控的功能，并且對神經突觸的可塑性進行激活，從而提高患者的功能恢復效果;而PNS干預則是通過對肢體的控制訓練，對中樞進行反饋，從而促進中樞神經的可塑性和神經支配作用。若將CNS刺激作為主要干預手段，而PNS刺激用作輔助干預，在對中樞系統運動功能區重塑的同時外周上的運動也在恢復，這樣可能會使患者的運動功能恢復得到提升。目前，已有多項研究對中樞-周圍神經耦合療法的成功提供了證據[7-10]。

1.1 經顱直流電刺激聯合功能性電刺激 經顱直流電刺激（transcranial direct-current stimulation，tDCS）是一種非侵入性的腦刺激方法，可以改變皮層活動和興奮性，促進相應腦區重塑，從而改善運動功能的潛力[11-14]。目前，有多項研究表明FES可導致脊髓和皮質神經回路的短期和長期神經生理學變化[15-16]。將tDCS與FES聯合起來用于提高患側神經可塑性已成為一種新的研究趨勢。朱琳等[17]在傳統康復治療的基礎上進行tDCS聯合FES與單純tDCS對照試驗，治療前后組間比較顯示，tDCS聯合FES組的Fugl-Meyer評估上肢測試（Fugl-Meyer assessment upper extremity，FMA-UE）等量表的評分明顯優于單純tDCS組，表明tDCS聯合FES有助于腦卒中患者手功能的恢復，且效果更明顯。努爾加依·沙黑窩拉等[18]對3例腦卒中后處于穩定期的偏癱患者進行tDCS聯合FES治療，治療后患者的FMA-UE等評分均有明顯提高，經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）評估提示在干預后健側大腦皮質內易化減少，皮質內抑制提高，表明其聯合治療方法對穩定期患者上肢運動功能康復的干預有一定的效果。在FES治療期間，軀體感覺皮層的激活可以通過皮質-皮質和/或小腦-丘腦-皮質連接傳遞到運動皮質區域[15]，當tDCS應用于對側初級運動皮層區時，與FES的外周刺激發出的信號相結合，并再次作用于外周，這種“中樞-外周-中樞”閉環傳遞效果可能會對皮質脊髓興奮性促進作用更大[19]。

1.2 經顱直流電刺激聯合虛擬現實訓練 tDCS在改善亞急性缺血性腦卒中患者運動功能期間，對神經可塑性方面的調節有較好的療效，而虛擬現實技術（virtual reality，VR）在改善皮質可塑性并促進神經重組中通過增加反饋來達到效果。Peng等[20]對19項研究中VR治療與常規治療進行對照試驗，與常規治療相比，患者的運動功能略有改善，因此，VR可以代替常規治療用作中樞系統干預手段中的輔助干預。所以，tDCS聯合VR干預在提高手部功能方面優越于單一干預方法。Kim等[21]通過對比健康志愿者和亞急性期腦卒中患者在4 d內進行4種不同條件下的運動期間和運動之后的皮質脊髓興奮性，得出tDCS后VR運動訓練的綜合效果是協同作用，這種作用對皮質脊髓的促進效果更明顯。皮質脊髓興奮性增加的機制可能是陽極tDCS的皮層興奮作用、VR運動誘導的皮質脊髓促進作用以及VR運動誘導下的皮質抑制減少形成了“中樞-外周-中樞”閉環的干預效果，為腦刺激與VR運動訓練相結合以促進腦卒中后恢復的概念提供了支持。Llorens等[22]在常規物理療法的基礎上加入tDCS聯合VR治療，結果顯示與單獨的傳統物理治療相比，FAM-UE和Wolf運動功能測試（Wolf motor function test，WMFT）顯示，tDCS和VR組成的聯合干預方法對個體的運動功能產生了更有效的改善，可能與對同側運動皮層的陽極刺激以及VR訓練任務和隨后參與物理治療形成了“中樞-外周-中樞”閉環的干預效果有關。tDCS與VR訓練的聯合對運動功能改善、患者的良好接受度和對患者提供長期治療收益的潛力提供支持。研究證明tDCS聯合VR訓練能促進患者運動功能的恢復，其機制可能與在進行tDCS激活中樞系統時，加入VR訓練可通過外周神經元將興奮傳遞至中樞運動皮層使其得到主動激活，并使tDCS對中樞的刺激反饋于外周神經，從而形成“中樞-外周-中樞”閉環刺激，使中樞和外周神經同時得到重塑。當然，目前仍缺乏對腦功能恢復機制的確鑿證據，但可以通過核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）對患者腦功能恢復機制進行進一步分析說明。

1.3 重復經顱磁刺激聯合虛擬現實訓練 重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種是非侵入性腦刺激治療技術，通過線圈在顱外特定部位產生脈沖磁場作用于顱內，誘導運動皮層的興奮性變化，起到改善病灶供血，促進皮質神經重構的作用[23-24]。Li等[25]通一項153例患者的試驗證明rTMS可以改善腦梗死患者的上肢運動功能。但根據其他研究結果顯示，rTMS需要聯合其他有效手段以增強對偏癱患者肢體功能恢復的治療效果[26-27]。Zheng等[28]通過一項112名受試者參與的試驗探究低頻重復經顱磁刺激（low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LF-rTMS）聯合VR對腦卒中后患者上肢功能的影響，結果顯示LF-rTMS聯合VR治療4周后患者FMA-UE和WMFT顯著增加，其機制與rTMS對皮層興奮性的中樞性調節以及VR提供的直接視覺和聽覺反饋相結合，起到“中樞-外周-中樞”閉環刺激的效果，從而突破單一治療對其自身的局限性有關。崔海超等[29]在一項隨機對照試驗中，對實驗組在給予常規康復治療和VR的基礎上給予患者健側M1區低頻rTMS刺激。Brunnstrom分期、FMA-UE評分、改良Barthel指數（modified Barthel index，MBI）以及簡易上肢功能評定量表（simple test for evaluating hand function，STEF）比較顯示，在常規康復的基礎上，rTMS聯合VR對腦卒中患者上肢運動功能和日常生活能力有顯著的改善作用。其作用機制可能是rTMS對健側大腦初級運動皮層區的低頻刺激促進半球的平衡，VR的視覺聽覺反饋下的重復運動訓練誘導神經網絡重塑，形成一套“中樞-外周-中樞”閉環激活系統，提高腦卒中后的運動功能的恢復。

1.4 重復經顱磁刺激聯合神經肌肉電刺激 rTMS是一種非侵入性程序，可改變大腦皮層的興奮性，調節中樞大腦皮層感覺運動區的功能，同時聯合NMES刺激促進外周神經的激活。可能會對患者的運動功能起到更好的作用。Tosun等[30]通過一項隨機對照試驗，將rTMS與NMES聯合干預和單純rTMS干預進行對比，在FMA-UE等評分結果來看，聯合干預組分數的變化>48%，而單一干預組的分數變化僅>40%。并且通過功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，FMRI）觀察到聯合干預組的患者在運動時患側半球M1區收到強信號激活，并且通過電信號反饋到佩戴NMES的患側手，引起外周神經元的去極化，隨后引發肌肉收縮，并刺激傳入感官神經纖維，作用于中樞皮層。因此，通過“中樞-外周-中樞”閉環激活，使患者的運動皮層的組織變化得到改善。此試驗證明了與rTMS相結合的NMES可以用于腦卒中后恢復中度和嚴重的運動功能中，并且可以作為上肢、手功能恢復訓練中的額外療法。Koyama等[31]對15例腦卒中后手部中度或重度功能障礙的患者進行NMES與rTMS聯合干預療法，通過對每位患者進行NMES與rTMS同時刺激880次，并經過FMA-UE等評估方式進行訓練前后的療效評估。FMA-UE的得分從（23.3±12.4）分增加至（27.6±14.0）分。證明了rTMS與NMES聯合干預療法在卒中后手功能恢復中起到了較好的效果，且單獨的NMES和rTMS均不能提供足夠的有效性證據。MRI顯示通過聯合干預訓練后患者的M1區得到明顯改善，這可能是“中樞-外周-中樞”閉環刺激的效果，rTMS與NMES耦合干預對患者中樞外周的影響的機制還需要進一步研究。NMES+rTMS聯合干預療法在國內外學者的實驗中均存在實驗樣本量小，隨訪觀察的長久度不足等問題，rTMS+NMES的臨床實用性需要更多患者和更長時間的隨訪試驗證明。

1.5 腦機接口聯合功能性電刺激 FES與腦機接口技術（brain-computer interface，BCI）的集成已經是一個良好發展的趨勢，這些設備可以將大腦信號轉換為控制命令。其機制是將BCI和FES設備的作用集成用于神經康復，同時給予運動命令刺激以及由FES產生的運動感覺信息（本體感覺和軀體感覺）促進神經系統的變化，從而引起自主運動恢復[32]。Jovanovic等[33]研究BCI-FES應用于偏癱患者上肢、手功能的恢復的可行性中，通過對左上肢進行BCI-FES訓練，隨后由FMA-UE等評估手段進行效果驗證，發現每項評估分數均顯示患者的功能有所提高，并且還提示，綜合的BCI-FES干預是作為慢性腦卒中的個體治療方式的可行手段。在2020年一項代表性薈萃分析中，介紹了BCI-FES應用于大腦恢復層面上的的多種有效性[34]。BCI聯合FES的干預措施可能會創造新的途徑來生成神經元命令并將其從皮層傳輸到感興趣的肌肉，功能性運動的改善與受影響半球的皮質激活增強有關。通過對比多項試驗得出：BCI聯合FES與單獨的FES相比，在產生功能變化和皮質變化方面更有效。這種結合皮層激活和外周刺激的聯合干預療法可能會更好地誘導中樞神經系統的可塑性。持久的皮層重組（神經可塑性）取決于同步下行（自愿運動與下運動神經元）命令的能力和使用FES成功執行預期任務的能力。所以，良好的周圍神經刺激對中樞神經起到了促進作用。Miao等[35]進行了一項BCI-FES聯合干預與FES單一干預的隨機對照試驗，通過對比兩組的FMA-UE實驗指標：聯合干預組的FMA-UE得分增加比率50%>對照組的增加比率37.5%;經過12次訓練后，聯合干預組的平均得分（23.0±11.4）分明顯高于單一干預組（21.5±10.0）分。結果表明，基于BCI-FES聯合干預的康復訓練對腦卒中后上肢、手功能恢復的有效性比單獨使用FES訓練更好。其機制在于重復的中樞和外周刺激，以特定的刺激間隔傳遞，對皮質脊髓神經的可塑性起著至關重要的作用。在未來，BCI-FES在臨床上的應用以實現連續功能性任務控制（BCI-FET）為目標，同時基于潛在的皮層再器官化自適應地修改神經控制機制，從而實現中樞神經系統的神經可塑性，并最大限度地恢復神經損傷個體的運動功能。

1.6 鏡像療法聯合周圍神經電刺激 鏡像療法（mirror therapy，MT）已被廣泛用作腦卒中患者運動功能康復的有效干預措施并且鏡像療法可以成為慢性腦卒中幸存者提供一種簡單且低成本的治療替代方案。在周圍神經電刺激方面已經有許多實驗證明使用電刺激可降低短期內肩關節脫位的風險，結合主動收縮能更好地改善大腦神經的可塑性并改善上肢、手部痙攣和運動范圍。從改善范圍的層面來看，同時應用這兩種技術的神經作用機制可以互補，因為鏡像療法需要執行一項簡單任務，來誘導更多的神經可塑性，在鏡像療法的同時通過添加由電刺激誘導的感官運動激活可能使干預更加有效。此外，電刺激可以促進對初級感官運動皮層的交感輸入的變化;鏡像療法提供的視覺反饋可以更好地刺激感官運動皮層，增加皮質表達[36]。Schick等[37]為33例卒中手功能障礙患者進行雙邊肌電圖（electromyography，EMG）觸發多通道電刺激治療結合鏡像療法的對照試驗，結果發現在輕度偏癱患者中，聯合干預的FMA-UE評分更高且手功能恢復程度更好。提示鏡像療法與EMG觸發的多通道電刺激相結合，對急性腦卒中后較嚴重的手功能障礙患者具有積極的治療意義。根據目前的研究數據，不能排除研究中聯合治療的有益效果是否與鏡像錯覺有關。因此，需要進一步的隨機臨床試驗研究。

1.7 腦機接口聯合機器人手功能輔助訓練 BCI聯合機器人輔助訓練在目前已經成為了諸多學者研究的方向。機器人輔助手部執行高頻運動并伴有感覺反饋，已被證明是改善手部功能的重要因素[38]。機器人輔助系統可以輸入對預期運動的觸覺和本體感覺的反饋。其次，BCI能夠提供反饋，通過加強感覺運動回路中的感官方面來接收外周神經的刺激傳導促進效能評估[39]，將這二者聯合可以恢復動作-感知耦合。但是，越來越多的研究證明，單純的機器人輔助的手功能訓練與常規手功能作業治療訓練相比并沒有比較突出的療效[40-42]。2019年柳葉刀雜志報道了一項具有代表性的研究：研究團隊比較了麻省理工學院機器人輔助訓練以及基于重復功能任務實踐和常規護理的增強上肢治療（enhanced upper limb therapy，EULT）計劃的臨床效果，試驗完成后使用手臂動作調查測試表（action research arm test，ARAT）等進行評估，結果顯示，機器人輔助訓練并沒有改善上肢及手功能[43]。所以這也為后來BCI聯合機器人輔助訓練的方法提供了有力建議。Ramos-murguialday等[44]將BCI與機器人輔助手功能訓練進行聯合干預（干預組），與BCI聯合常規物理治療訓練的干預（對照組）進行比較，發現干預組的FMA評分比對照組提高得更多，BCI可用作啟動干預，以促進感覺運動皮層網絡的興奮性，從而最大限度地提高后續治療的效果。此外，BCI系統可用于通過將皮質激活與使用機器人輔助訓練驅動中樞神經可塑性的有效反饋配對來促進外周神經的可塑，形成一種閉環的脊髓通路傳遞模式，從而增加中樞神經系統的可塑性。這也為腦機接口聯合機器人輔助訓練的有效性提供了有力證據。在未來，需要增加一些控制條件來區分基于BCI的意志訓練和純機器人輔助訓練帶來的效果。

2 總結

中樞周圍聯合會比單一的中樞刺激或周圍刺激更有效。這種聯合治療方法對單一治療的局限性進行了補充，效果比較顯著，由于CNS與PNS單獨治療方法較多，這也為聯合治療提供了更多的思路。由于對其產生的生理效應還未完全了解，進而存在較多的局限性。第一，代表性試驗少，并且試驗所選擇的樣本量也少影響了統計分析，從而可能影響了結果。其次，在試驗完成后立即進行了干預后測量，因此無法確定這些干預的持久性。所以，進一步的研究包括需要更多的受試者并對其進行長期跟蹤評估，才能更準確地解釋結果。總而言之，中樞與外周神經系統的聯合治療可能是上肢運動訓練中一種很有前景的附加療法。需要對更多患者進行更長的隨訪時間作進一步研究，以確定其在卒中上肢運動康復中的有效性。

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（收稿日期：2021-11-22） （本文編輯：占匯娟）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81971224）;大學生創新創業大賽國家級立項項目（202113902003）

①廣州新華學院康復醫學系 廣東 廣州 510520

②中山大學附屬第一醫院

通信作者：羅煒樑