分析手足口疫苗對于兒童手足口病預防效果

姜忠

【關鍵詞】手足口疫苗;兒童手足口病;預防

手足口病為臨床多發傳染性疾病，其主要病原體為腸道病毒EV-A71，患兒主要臨床表現為口腔黏膜、臀部、足底、手掌等部位產生皰疹及丘疹，部分患兒合并發熱。腸道病毒EV-A71能夠侵入人體腦膜、脊髓等組織，導致患兒中樞神經系統損傷，嚴重影響患兒身體發育，甚至危及其生命安全。手足口病治療難度較大，且部分患兒治療期間合并嚴重不良反應，為此需采取有效的措施預防手足口病。接種手足口疫苗是預防手足口病的常規措施。本研究總結本地區適齡兒童各項基礎性資料，分析研究手足口疫苗對于兒童手足口病的預防效果。

1資料與方法

1.1一般資料

2019年12月至2020年12月為本研究開展年限跨度范圍，擇取研究樣本為本地區186例適齡兒童，依據隨機數字表模式均分為研究組和對照組，各93例。全部兒童均未合并慢性疾病，非過敏體質，無發熱與急性病癥，且家長對本研究相關內容知情同意。總結分析兩組兒童的各項基礎性臨床資料，研究組兒童，男52例、女41例，年齡6～58個月，平均年齡（32.19±2.77）個月;對照組兒童，男54例、女39例，年齡8～60個月，平均年齡（32.27±2.85）個月。兩組基線資料對比，未見顯著統計學差異（P>0.05），可組間比較。

1.2方法

對照組兒童未接種手足口病疫苗，醫護人員對兒童家長實施常規健康教育，講解手足口病病理知識及預防方法。

研究組兒童接種手足口病疫苗，選擇兒童上臂三角肌區域實施疫苗肌肉注射，單次接種劑量為0.5 mL，每日需接種2劑疫苗，兩次接種時間間隔設定為4周。完成疫苗接種后兒童需留觀30 min，如無異常方可離院。醫護人員告知兒童及家長接種后24 h內不得洗浴，保證休息時間。如患者接種后產生腹瀉、食欲減退或發熱等癥狀，無需采取特殊處理方案，1～2 d癥狀可自行消失。部分兒童接種后產生皮膚組織瘙癢、局部疼痛及硬結等癥狀，需告知兒童避免抓撓，如不適感嚴重需及時就醫治療。

1.3評價標準

統計分析兩組兒童手足口病發病率，統計研究組兒童接種手足口疫苗后不良反應發生率。

1.4統計學方法

采用SPSS 23.0軟件計算各類數據。計量資料為（x±s）形式表示，t檢驗，計數資料為[例（%）]形式表示，x2檢驗。組間差異判定依據為P<0.05。

2結果

2.1對比兩組兒童手足口病發生率

研究組兒童手足口病發生率為3.3%，對照組兒童手足口病發生率為18.3%，研究組更具優勢（P<0.05），詳見表1。

2.2統計研究組兒童接種手足口疫苗后不良反應發生率

研究組兒童接種手足口疫苗后2例輕度腹瀉、1例低熱、1例皮膚腫脹，無嚴重不良反應發生，未經針對性治療，患兒臨床癥狀自行消失，不良反應發生率為4.3%。

3討論

3.1手足部病相關分析

手足口病適用于腸道病毒引發的傳染性疾病，主要病原體包括腸道病毒71型及柯薩奇病毒。嬰幼兒為手足口病主要發病人群，大部分患兒臨床表現為口腔、手、足等部位皰疹或皮疹，并伴有發熱等癥狀，少部分患者合并腦炎、無菌性腦膜炎、急性遲緩性麻痹、呼吸道感染、心肌炎等疾病，部分病情危重患兒可死亡。手足口病屬于世界范圍的傳染性疾病，不同季節均可發病，病毒流行期間可在幼兒園及家庭產生聚集性感染，嚴重危及公共衛生安全。相關研究表明，腸道病毒以人為主要宿主，陰性感染者及手足口病患者均可稱為手足口病傳染源，此類病毒可通過呼吸道飛沫傳播或糞口傳播，也可通過黏膜或皮膚組織傳播，被呼吸道分泌物及皰疹液污染的各類物品均可導致其傳播。

3.2接種手足口疫苗預防手足口病的臨床價值

總結并分析本研究中的相關數據內容，研究組兒童手足口病發生率為3.3%，對照組兒童手足口病發生率為18.3%，研究組顯著低于對照組，可認為接種手足口疫苗可顯著降低手足口病發生率。研究組兒童接種手足口疫苗后主要不良反應為低熱、腹瀉及皮膚腫脹等，未采取針對性治療癥狀自行消失，且兒童均未發生嚴重不良反應，可認為手足口疫苗安全性較高。接種手足口疫苗是預防手足口病的常規方案，接種后兒童機體內能夠形成抗體E71，可實現對病毒的有效免疫，進而有效預防手足口病。手足口疫苗種類包括DNA疫苗、病毒樣顆粒疫苗、減毒活疫苗、滅活疫苗、轉基因口服疫苗等。EV-A71滅活疫苗是臨床應用最為廣泛的手足口疫苗，經大量臨床試驗證實，其安全性較高，可顯著降低重癥及危重癥手足口病的發病率及死亡率。同時，滅活疫苗存在一定弊端，部分兒童接種此類疫苗后產生抗體依賴性增強感染，不合理的過度接種可導致病情加重，且手足口病的免疫保護機制主要包括細胞免疫及體液免疫，滅活疫苗免疫保護作用機制以體液免疫為主，缺乏對細胞免疫的作用，部分兒童接種后預防效果不佳。為提高手足口疫苗接種的臨床效果，相關醫療機構需積極開展疫苗接種的宣傳教育，以提高參與接種的兒童數量。同時，需妥善保管疫苗，規范化完成接種的各項操作，完場接種后觀察兒童各項生理反應，并告知其發熱、腹瀉等屬于正常反應，無需治療，可自行消退。

3.3手足口病疫苗的相關研究分析

手足口病也稱為水皰口腔炎，兒童為主要發病人群，臨床表現為口腔黏膜組織潰瘍及手足皮膚組織皰疹。手足口病多為隱性感染，大部分患兒可自愈，但少部分重癥患兒可合并無菌性腦膜炎、遲緩性麻痹、心肌炎及呼吸道感染等疾病，甚至引發患兒死亡。現階段，手足口病發病率及死亡率仍處于較高水平，如何有效防治手足口病是相關機構需要重點解決的公共衛生問題。目前，臨床并無手足口病特效抗病毒藥物及特異性治療干預方案，接種手足口病疫苗是控制該疾病流行的最佳措施。臨床資料研究顯示，CoxAl6、EV71為手足口病的主要病原體。各地區手足口病流行期間，EV71為主要優勢菌株，該菌株可對人體中樞神經系統產生較強的毒性作用，為此需采取重點防控措施。現階段，關于EV71疫苗的相關研究多集中于減毒活疫苗、滅活疫苗、DNA疫苗、亞單位疫苗、表位肽疫苗、病毒顆粒疫苗等領域，關于滅活疫苗的標準逐步成熟完善。該疫苗易于大批量生產及推廣，且免疫原性良好，但需通過多次接種方可達到最佳免疫效果，部分兒童接種后產生多種不良反應。減毒活疫苗對構象表位無破壞作用，可誘發較強的免疫反應，但存在毒力恢復的風險，需要強化減毒的相關研究。DNA疫苗、亞單位疫苗、表位肽疫苗主要缺陷為免疫原性嚴重不足，部分兒童接種后未得到預防手足口病的效果。病毒顆粒疫苗內部病毒抗原密度較高，可最大程度保留構象表位，引導兒童機體產生免疫保護效應，且該疫苗無感染性，應用價值突出，但目前關于病毒顆粒疫苗生產純化及表達情況仍處于研究階段。

研究證實，EV71為典型腸道病毒，分屬于小RNA病毒科，其內部基因由單股正鏈RNA組成，內含多個核苷酸，并存在1個ORF（開放閱讀框），可對氨基酸多聚蛋白實現編碼。氨基酸多聚蛋白可水解形成P1、P2、P3等蛋白前體類物質，P1可對病毒衣蛋白殼實現編碼，其中VP1、VP2、VP3均在病毒顆粒表面暴露。疫苗研制期間需以EV71上述特點為依據，以實現對兒童手足口病的有效預防。

滅活疫苗臨床應用廣泛，其主要原理為通過化學或物理的方法將病原體殺滅，且能夠維持正常免疫原性。1975年，保加利亞等國手足口病流行期間，滅活疫苗得到廣泛應用，仍后期未進行深入研究，關于其有效性缺乏足夠的數據支持。最新動物實驗證實，采用熱滅活與福爾馬林滅活EV71病毒疫苗對成年鼠實施免疫，結果顯示福爾馬林滅活EV71病毒疫苗可有效抵御EV71病毒攻擊，其應用效果優于熱滅活EV71病毒疫苗。采用甲醛滅活EV71全病毒疫苗可為小鼠提供約14 d保護，據此可認為EV71滅活疫苗應用于手足口病預防匯總價值突出。構象表位對疫苗產生的免疫反應可產生較大影響。相關研究結果顯示，福爾馬林滅活EV71疫苗形成的中和抗體比例為1：64，自然感染形成的中和抗體比例為1：128，分析其原因為制備福爾馬林滅活EV71疫苗過程中B細胞表位遭到破壞。同時，滅活疫苗的臨床應用效果與流行菌株種類、疫苗株抗原等因素具有相關性，大部分滅活疫苗對于同型病毒感染防護效果顯著，對于異型病毒感染防護效果不佳。不同EV71亞型間存在交叉抗原表位，可在一定程度上產生交叉保護作用，但不同亞型差異顯著。制備滅活疫苗期間，需篩選抗原譜廣且免疫原性良好的菌株作為疫苗株，并構建細胞培養系統，以實現大批量規模化生產。另外，滅活疫苗存在的主要問題為滅活不完全，部分兒童注射疫苗后仍存在感染手足口病風險，為此需加強研究，不斷完成疫苗制備生產工藝。

研究認為，EV71病毒與脊髓灰質炎病毒具有相似性。研究人員與脊髓灰質炎疫苗（Sabin疫苗株）溫度高敏位點置JkEV71 BrCr基因組，進而形成減毒活疫苗，動物實驗顯示該疫苗僅可導致輕微神經系統不良反應，并可廣譜中和多種EV71基因型，對C2亞型中和活性偏低，對同A基因型中和活性較高。現階段，關于減毒活疫苗的臨床應用仍存在一定爭議。該疫苗主要缺陷為遺傳穩定性偏低，將其應用于兒童群體中存在神經毒性反應。如何提高疫苗防護效果穩定性，降低不良反應是相關機構需要重點解決的問題。

亞單位疫苗內部包含數量不當的抗原表位病毒體蛋白，其主要作用為激發人體正常免疫反應。EV71病毒中蛋白前體類物質VP1、VP2、VP3均與抗原變異具有相關性。其中，EV71病毒最重要的衣殼蛋白為EV71，其內部含有多種中和表位，可將其作為主要切入點，研發有效的亞單位疫苗。相關研究證實，滅活疫苗反應強于VP1亞單位疫苗，其主要原因為VPl蛋白無結構蛋白連接的特定表位位點，免疫原性微弱，為解決此類問題，可在疫苗中加入TLR-9、脂質體、CpG等佐劑，以強化抗原免疫原性。用于口服的亞單位疫苗，需充分評估酶及胃酸對機體吸收疫苗的影響。腸道病毒外部無膜結構，可在低pH值環境中存活，現階段并無研究證實亞單位疫苗口服后可抵御胃酸與消化酶，為此開展口服疫苗研制期間需采取有效的方案解決VP1亞單位與胃酸、消化酶的關系。

DNA疫苗即核酸疫苗，是手足口病疫苗研究的全新方向。DNA疫苗中含有基因重組表達質粒，可實現對病毒的有效防控。研究人員于VPl基因中置入真核表達載體，構建適用于EV71防控的VPl DNA疫苗，動物實驗顯示該疫苗可誘導動物體內IgC水平升高，二次強化面以后恢復至正常水平，IL-2水平顯著升高，可認為該疫苗能夠誘導人體體液免疫轉變為細胞免疫。體外病毒中和實驗分析顯示，免疫血清可中和部分EV71感染，進而阻斷細胞變應性。DNA疫苗可誘導形成相對穩定的中和抗體滴度，免疫完成后較長時間內仍可測得中和抗體，但其免疫效果略低于滅活疫苗，可認為DNA疫苗免疫原性不足。為解決此類問題，可在DNA疫苗中加入適量佐劑，如脂質體等，以提高疫苗對抗原的免疫原性，并可避免酶解作用導致核酸溶解。

表位肽疫苗為手足口病防治中應用的全新疫苗，可對體積產生較強的表位刺激，進而誘發特異性保護應答作用，其主要優勢為安全且效果穩定，生產技術簡單，適合大批量生存及推廣應用。研究證實，EV71病毒的主要病毒中和因子為VP1蛋白，而表位肽疫苗可對VP1中寡肽產生較強的作用，進而達到預防手足口病的臨床效果。研究表明，EV71病毒中寡肽數量為19個，可選擇其中不具備交叉反應性的寡肽構成不同的疫苗形式，如140-249、70-159、746-876等，通過不同寡肽間的相互組合可在一定程度上抵御EV71病毒的持續攻擊作用

病毒顆粒疫苗主要成分為病毒結構蛋白空心顆粒，無病毒核酸，無法自主完成復制，且不具備感染性，其表面含有大量病毒抗原，可有效保存構象表位，誘導機體產生免疫保護性反應。有研究認為，疫苗誘導的長效穩定保護效應屬于免疫記憶范疇，接種病毒顆粒疫苗后可在人體內形成特異性中和抗體，并可誘導產生高滴度病毒顆粒，進而實現手足口病的有效防控。目前，病毒顆粒疫苗尚處于研究階段，并未得到廣泛應用，關于其應用于手足口病預防的效果及如何實現規模化生產仍需持續研究分析。

3.4其他手足口病預防措施

除疫苗接種預防手足口病外，需依據該疾病的傳播途徑采取綜合性預防措施。家長需加強對兒童的宣傳教育，使其養成飯前便后洗手的良好習慣，告知兒童避免食用生冷食物及飲用冷水。家長與兒童接觸前及更換尿布、處理糞便后均需吸收，并妥善處理各類污染物。兒童日常食用的奶瓶及奶嘴均需嚴格消毒處理，以預防腸道細菌感染、手足口病流行期間需避免兒童至人群密集及空氣流通不佳的場所，保持室內良好痛風及環境衛生，衣服及被褥需定期晾曬，以有效清除細菌病毒。兒童如產生皮疹、皰疹等手足口病相關癥狀，需及時到正規醫療機構就診治療。手足口病兒童居家治療期間需保持隔離，避免接觸其他疾病兒童，每日消毒其居住環境，以預防交叉感染。

幼兒園等機構需在手足口病流行季節開展環境消毒，重點對樓梯扶手、門把手、桌面、衛生間等區域實施消毒處理，并對兒童使用的餐具、個人衛生用具、玩具等嚴格消毒處理;指導兒童養成勤洗手的良好習慣，每日堅持兒童身體狀況，如發現疑似手足口病癥狀需及時送診，并實施居家休息治療，以避免病毒大范圍傳播。

3.5手足口病治療

手足口病患兒如確診為腸道病毒感染，需采取居家隔離及對癥治療干預，并保持日常飲食清淡，強化口腔護理。重癥及危重手足口病患兒需采用機械通氣、免疫球蛋白、降低顱內壓、維持水電解質平衡等針對性治療干預。抗病毒治療也屬于手足口病治療的必要措施，現階段臨床尚無特異性抗腸道病毒類藥物，常見治療藥物包括利巴韋林等核苷類似物及重組人INF、RNA轉錄抑制劑等，不同藥物作用機理存在較大差異，臨床需依據患兒病毒感染情況及癥狀綜合分析，以確定最佳治療方案。

綜上分析可知，手足口疫苗可有效預防兒童手足口病，值得全面推廣應用。同時，本研究受多因素影響，研究樣本總體數量較少，缺乏同類型數據內容的比對性分析研究，持續開展研究時間較短，在流程設計等方面仍不夠完善。手足口疫苗在預防兒童手足口病中的應用價值仍需開展持續性分析及研究評估。