健脾清腸湯治療膿毒癥腹瀉的臨床療效及對患者腸道功能和炎癥指標的影響※

林俊儒 華云瑋 李 放

(1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院急診科， 上海 200032；2.上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院脾胃病科，上海 200082；3.上海中醫藥大學附屬光華醫院消化內科，上海 200052)

膿毒癥(Sepsis)是一種由各種病原微生物感染引起的以全身性炎癥反應為主要表現的臨床綜合征，其具有較高的發病率和病死率[1]。據統計，我國每年有超過100萬人死于膿毒癥，全球每年有超過1000萬人死于膿毒癥[2]。有研究者對我國44家醫療機構重癥監護病房(ICU)患者進行了調查，發現所調查的醫院中ICU患者膿毒癥的發病率高達20.6%，死亡率高達35.5%[3]。膿毒癥以原發感染的遠隔組織或器官炎癥為基本征象，進而導致全身性炎癥反應，甚至多器官功能衰竭。目前認為，胃腸道在膿毒癥的發生發展中占據重要地位，胃腸道不僅是發生多臟器功能障礙的起始部位，也是膿毒癥發展中最易受到損害的器官[4]。膿毒癥影響胃腸道的機制可能與炎癥因子造成患者微循環系統障礙，造成患者胃腸動力失調，胃腸道黏膜屏障受損，腸道菌群失調，最終導致腹瀉等消化道并發癥[5]。對于膿毒癥的治療，西醫以液體復蘇、控制感染、調整水電解質酸堿平衡等為主[6]，這些方法雖然是膿毒癥的主流治療方案，且有指南支持，但也存在諸多局限，如耐藥菌株抗感染效果欠佳，易繼發二重感染，以及針對患者胃腸道功能的恢復效果有限。中醫藥治療膿毒癥優勢明顯，能顯著改善患者的臨床癥狀和胃腸道功能，提高臨床療效，抑制機體的炎性反應[7-8]。我們臨床應用本院自擬健脾清腸湯治療膿毒癥取得較好療效，能顯著改善患者臨床癥狀，改善腸道功能，但目前尚缺乏系統研究。本研究在西醫常規治療基礎上，采用健脾清腸湯治療膿毒癥腹瀉42例，并與西醫常規治療44例對照，觀察臨床療效及對患者腸道功能和炎癥指標的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2021年1月膿毒癥腹瀉住院患者86例(上海中醫藥大學附屬龍華醫院急診科64例，上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院脾胃病科24例)。按照隨機數字表法分為2組。觀察組42例，男19例，女23例；年齡最小48歲，最大84歲，平均年齡(66.19±11.08)歲；病程最短3 h，最長336 h，平均病程(85.36±66.08)h；感染灶：肺炎等呼吸道感染20例，腸道感染13例，泌尿系統感染5例，血液感染3例，腹腔感染1例。對照組44例，男21例，女23例；年齡最小49歲，最大82歲，平均年齡(67.52±10.12)歲；病程最短1 h，最長336 h，平均病程(108.45±89.63 )h；感染灶：肺炎等呼吸道感染21例，腸道感染14例，泌尿系統感染6例，血液感染2例，腹腔感染1例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識》[9]、《膿毒癥液體治療急診專家共識》[10]中相關標準進行診斷。即存在感染的依據[外周血白細胞計數(WBC)>12.0×109/L且C反應蛋白(CRP)升高]，膿毒癥相關序貫器官衰竭(SOFA)評分較基線值上升≥2分，即可診斷為膿毒癥。腹瀉診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[11]：①大便次數增多，每日3次以上，便質稀溏或呈水樣便，大便量增加；②癥狀持續1 d以上。辨證分型按照全國中醫藥行業“十三五”規劃教材《中醫診斷學》[12]中的標準辨證為脾虛濕盛證，證見：大便稀溏，大便次數增多，或伴有腹痛，面色萎黃，四肢不溫，神倦乏力，舌淡，苔白或膩，脈緩而弱。

1.2.2 納入標準 ①符合膿毒癥診斷標準、腹瀉診斷標準及脾虛濕盛證辨證分型；②年齡18～85歲；③能接受本研究相關的藥物，臨床資料完整；④患者或家屬均簽署知情同意書；⑤符合《赫爾辛基宣言》中醫學倫理的要求，并經上海中醫藥大學附屬龍華醫院醫學倫理委員會批準同意。

1.2.3 排除標準 ①不符合膿毒癥診斷標準；②無腹瀉的臨床表現；③合并消化道梗阻以及胃腸道系統的原發疾病或直接損傷造成的急性胃腸損傷者(如各種消化道惡性腫瘤、胃腸道手術、腹部創傷等)；④精神病及智障患者；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥正在參加其他藥物臨床研究的受試患者；⑦對本研究相關藥物過敏及不能服用本研究所用中藥者；⑧有創呼吸機輔助通氣、鎮痛鎮靜患者；⑨膿毒癥導致的有中樞神經癥狀者。

1.3 治療方法 根據文獻[6]指南要求，2組均給予積極液體復蘇。治療期間密切檢測2組患者的生命體征變化，給予基礎治療如具體包括早期容量復蘇、機械通氣、維持電解質平衡等積極對癥治療。有細菌感染者立即根據經驗采取抗感染治療，如注射用美羅培南[住友制藥(蘇州)有限公司，國藥準字J20060050]，每次1.0 g，每8 h給藥1次靜脈滴注，或注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020597)每次3.0 g，每12 h給藥1次靜脈滴注，或注射用頭孢唑肟鈉(山東羅欣藥業集團股份有限公司，國藥準字H20083753)，每次1.0 g，每8 h給藥1次靜脈滴注，或注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(朗致集團博康藥業有限公司，國藥準字H19990178)，每次4.5 g，每8 h給藥1次靜脈滴注。如有藥敏支持的更換為藥敏支持的抗生素。

1.3.1 對照組 在基礎治療及抗感染治療基礎上，給予酪酸梭菌活菌膠囊(重慶泰平藥業有限公司，國藥準字S20040054)，每次3粒，每日3次口服(若患者治療期間使用抗菌藥物，需要與抗菌藥物間隔2～3 h后服用)。

1.3.2 觀察組 在對照組治療基礎上給予健脾清腸湯加減治療。藥物組成：黃芪30 g，黨參15 g，炒白術30 g，茯苓15 g，陳皮9 g，馬齒莧30 g，生地榆30 g，炒白芍30 g，白及6 g，三七6 g，木香6 g，甘草6 g。水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療7 d。

1.4 觀察項目及指標 比較2組患者的臨床療效及治療前后大便性狀(Bristol糞便性狀量表)[13]、膿毒癥SOFA評分[14]、炎癥指標變化。

1.4.1 療效標準 參照文獻[15]中相關標準對療效進行評價。顯效：腹瀉、發熱等臨床癥狀顯著改善，WBC恢復正常；有效：腹瀉、發熱等臨床癥狀有所改善，WBC有所下降；無效：臨床癥狀沒有改善或加重，甚至死亡，WBC、降鈣素原(PCT)等炎癥指標沒有下降或上升?？傆行?%)=顯效率+有效率。

1.4.2 膿毒癥SOFA評分 SOFA評分共6個項目，每項按嚴重程度評分0～4分，總分24分，分數越高，表示膿毒癥病情越嚴重。6個項目分別為：①心血管系統；②呼吸系統；③腎臟功能；④肝臟功能；⑤凝血系統；⑥中樞神經系統。

1.4.3 大便性狀改善評分[13]大便性狀評分依據Bristol糞便性狀量表，將圖示及說明展示給患者，由患者選擇自己對應的糞便性狀。第4型記為0分，第3型、第5型記為1分，第2型、第6型記為2分，第1型、第7型記為3分。比較治療前后患者大便性狀評價積分情況。

1.4.4 炎癥指標 治療前、治療后均測定患者血清CRP、WBC、PCT、白細胞介素6(IL-6)水平。采用酶聯免疫吸附法測定IL-6水平，采用免疫發光法測定PCT水平。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率97.62%(41/42)，對照組總有效率93.18%(41/44)，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組臨床療效優于對照組。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后膿毒癥SFOA評分和Bristol糞便性狀量表評分比較 2組治療后膿毒癥SOFA評分和Bristol糞便性狀量表評分較本組治療前均降低(P<0.05)，且觀察組治療后膿毒癥SOFA評分和Bristol糞便性狀量表評分均低于對照組治療后(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后膿毒癥SFOA評分和Bristol糞便性狀量表評分比較 分，

2.3 2組治療前后炎癥指標變化比較 2組治療后CRP、WBC、PCT和IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且觀察組治療后均低于對照組治療后(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥指標變化比較

3 討論

膿毒癥是一種病理機制十分復雜的疾病，其發生與全身性的炎癥反應有關，發病時往往會應激性刺激胃腸道，導致胃腸道黏膜受損以及胃腸道動力紊亂，常出現腹瀉、嘔吐、胃腸灌注下降、腸黏膜水腫等癥狀[16-17]。有研究表明，膿毒癥患者由于胃腸道黏膜屏障受損，往往會導致腸道菌群移位[18]，再加上膿毒癥治療時常采用抗菌藥物，會進一步影響腸道功能，這又導致機體營養攝入不足，細菌內毒素移位，加重膿毒癥的病情[19]。因此，膿毒癥與胃腸道功能存在一定的聯系，臨床治療膿毒癥時需要注意調節胃腸道功能[20]。對于膿毒癥引起的腹瀉，西醫常采用益生菌口服調節腸道菌群、蒙脫石散止瀉等方法對癥治療。酪酸梭菌活菌膠囊是一種能耐受胃酸進入腸道的酪酸梭菌活菌(芽孢)制劑，能分泌促進腸黏膜再生和修復的重要營養物質—丁酸，能促進雙歧桿菌等腸道有益菌生長，抑制痢疾志賀菌等腸道有害菌生長，促進受損傷腸黏膜的修復并消除炎癥，營養腸道。在臨床上，酪酸梭菌活菌膠囊廣泛應用于各種腸道功能紊亂的治療。在本研究中，對照組患者應用酪酸梭菌活菌膠囊治療后，患者腸道功能得到了一定的改善，腹瀉癥狀有所緩解。雖然應用益生菌等西醫常規治療方法能緩解腹瀉等癥狀，一定程度上改善患者的胃腸功能，但療效不明確，不能從根本上調理患者的腸胃功能。

中醫藥治療對膿毒癥引起的腸道功能紊亂優勢明顯，通過辨證治療，可以從根本上改善患者的胃腸道功能[21]。中醫學雖無膿毒癥病名，可將其歸于“熱毒”“脫證”“內陷”等范疇。氣血陰陽虧虛，臟腑功能失調，邪毒內侵為膿毒癥的基本病機。臟腑虧虛(主要是脾虛)是腹瀉主要的中醫病機之一。《景岳全書》：“泄瀉之本，無不由于脾胃?！备篂a雖為急性起病，但其本質上為臟腑虧虛所致，正所謂“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。脾胃為后天之本，故首先當責之脾胃。然其病性雖虛，但多為因虛致實或虛實夾雜。濕邪也是導致膿毒癥腹瀉發生的最為常見因素。脾主運化水濕，喜燥惡濕，濕邪困阻脾陽，脾陽不振，脾氣不升，進而小腸分清泌濁功能失司，水谷合污而下，發為泄瀉。此外，《溫病條辨》認為濕邪“藏垢納污，無所不受，其間錯綜變化，不可枚舉”，又認為“蓋土為雜氣，兼證甚多，最難分析”，臨床上也多見濕邪與風邪、寒邪、熱邪夾雜合而為病。

我院繼承著名中醫大家黃文東老先生的學術理念，認為膿毒癥腹瀉的發病關鍵是脾虛濕盛。故應抓住脾虛為本、濕邪為標的核心病機，治宜健脾化濕止瀉。健脾清腸湯是我院多年總結的治療泄瀉的協定方，治療潰瘍性結腸炎具有較好效果[22]。我們用其治療膿毒癥腹瀉，正切合病機，也效果甚佳。健脾清腸湯方中黃芪、黨參補氣固表，健脾養胃，為君藥；馬齒莧清熱利濕，涼血止瀉，消炎利尿，生地榆收斂止血，涼血止痢，為臣藥；炒白芍、炒白術健脾益氣，陳皮、茯苓、木香理氣健脾，三七活血化瘀，白及收斂止血，為佐藥；甘草調和藥性，為使藥。諸藥合用，清腸健脾，理氣活血，益氣補虛，治療膿毒癥腹瀉療效確切。

本研究結果表明，觀察組治療后臨床療效明顯優于對照組(P<0.05)。治療后觀察組Bristol糞便性狀量表評分和膿毒癥SOFA評分顯著低于對照組(P<0.05)，表明觀察組腸道功能改善，腹瀉緩解。

膿毒癥SOFA評分是《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2018)》[6]中膿毒癥診斷的標準之一，是膿毒癥患者病情和預后的簡單、快速的一種評估方法。資料表明，SOFA評分以及血清中PCT、CRP等與膿毒性患者的病情嚴重程度密切相關[23-24]。CRP、PCT、IL-6等是近年來評價膿毒癥嚴重程度與預后的最為有效的指標之一[25]。CRP是人體血液中由肝臟合成的一種全身性炎性反應急性期的高敏反應蛋白，當機體受到各種炎性反應刺激時CRP水平會顯著上升[26]。PCT是一種多肽，在機體發生炎性反應時會升高，且與機體全身炎性反應的嚴重程度呈正相關性，是診斷膿毒癥的一種高度特異性標志物[27]。IL-6是一種由T淋巴細胞分泌的促炎細胞因子，當患者機體發生炎性反應時IL-6會顯著升高，并通過調控超敏C反應蛋白(hs-CRP)的表達產生瀑布效應。研究表明，IL-6在膿毒癥診斷時比WBC敏感性更高，是判斷膿毒癥病情嚴重程度的重要指標[28]。此外，WBC在膿毒癥病情嚴重程度的判斷中也具有一定的參考意義。張國慶等[29]研究表明，血清WBC、CRP和PCT與膿毒癥患者的病情均呈正相關性。膿毒癥是一種由感染引起的全身性炎癥反應綜合征，膿毒癥患者機體CRP、PCT、IL-6等炎癥指標的水平往往高于正常水平[30-31]。本研究結果表明，2組膿毒癥患者CRP、WBC、IL-6和PCT水平顯著高于正常值，治療后CRP、WBC、IL-6和PCT水平較本組治療前均顯著降低(P<0.05)，且觀察組治療后低于對照組(P<0.05)，表明健脾清腸湯可顯著降低膿毒癥患者炎癥指標水平。

綜上，健脾清腸湯治療膿毒癥腹瀉患者療效確切，治療后患者腹瀉癥狀緩解，大便性狀改善，腸道功能恢復，且能明顯降低炎癥指標，考慮作用機制可能與調節CRP、WBC、IL-6和PCT的表達有關，值得深入研究并推廣應用。