補肺化瘀湯聯合白蛋白紫杉醇+順鉑化療方案對晚期肺鱗癌患者鱗狀細胞癌抗原、輔助性T淋巴細胞17/調節性T淋巴細胞水平的影響※

孫亞男 王宏君 張潤蓮 王朝暉

(河北北方學院附屬第一醫院中醫科，河北 張家口 075000)

肺癌是我國發病率和致死率最高的惡性腫瘤，分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌2個類型，其中肺鱗癌約占非小細胞肺癌的30%，多發生在支氣管，并可累及較大的血管支，出現大出血及中心空泡，危及生命。肺癌中、晚期的治療藥物以細胞毒性藥物為主，臨床常用藥紫杉醇水溶性較低，白蛋白紫杉醇以人血白蛋白為藥物載體，除載運紫杉醇的作用外，可快速進入血液循環形成白蛋白紫杉醇復合體，從而發揮抗腫瘤效應。目前已有多項研究報道，白蛋白紫杉醇治療肺癌有確切療效[1-4]。中醫藥被認為具有多靶點抗腫瘤作用，包括誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管生長、逆轉細胞耐藥性等[5]。肺癌屬中醫學“肺積”“痞癖”“咳嗽”“咯血”等范疇，其病因病機在于正氣虛損，痰凝氣滯，瘀阻脈絡，日久形成肺部積塊。基于補肺益氣、活血化瘀的治則，2019年1月至2021年1月，我們采用補肺化瘀湯聯合白蛋白紫杉醇+順鉑化療方案治療晚期肺鱗癌患者39例，并與單純白蛋白紫杉醇+順鉑化療方案治療39例對照，觀察療效及對中醫癥狀積分、外周血輔助性T淋巴細胞17(Th17)/調節性T淋巴細胞(Treg)水平、鱗狀細胞癌抗原(SCCAg)水平和生活質量的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部78例均為河北北方學院附屬第一醫院中醫科住院治療的晚期肺鱗癌患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組39例，男25例，女14例；年齡56～75歲，平均(65.75±10.02)歲；病程2～3年，平均(1.96±0.53)年；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期9例。對照組39例，男27例，女12例；年齡55～75歲，平均(65.34±10.15)歲；病程2～3年，平均(2.01±0.60)年；TNM分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期11例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會發布的《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》[6]診斷標準，經實驗室檢查、影像學檢查、臨床癥狀和體征評估，由細胞學和組織病理學診斷為肺鱗癌。符合國際肺癌研究會(IASLC)發布的第8版TNM分期標準[7-9]Ⅲ～Ⅳ期。

1.2.2 中醫辨證標準 符合《中醫內科學》[10]肺癌“肺虛痰濕”兼“氣滯血瘀”的患者。證見咳嗽痰多，胸悶氣短，納少腹脹，神疲乏力，胸脅脹痛，唇甲紫黯，舌質胖，有瘀點，苔薄黃，脈細澀或弦。

1.2.3 納入標準 ①符合西醫診斷標準及中醫辨證標準；②患者入組時卡氏功能狀態評分(KPS)[11]≥70分；③存在至少1個可客觀測量的病灶；④患者年齡50～75歲，預計生存期≥3個月；⑤實驗室檢查白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、紅細胞計數、血紅蛋白含量及總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶水平在正常范圍內；⑥知情同意參與本次研究，并簽署知情同意書；⑦本研究經我院醫學倫理委員會審查通過。

1.2.4 排除標準 ①僅存在胸腔積液、腹腔積液或骨轉移等不可測量的病灶患者；②有嚴重的未控制的糖尿病、原發性高血壓、感染性疾病的患者；③合并其他惡性腫瘤的患者；④合并精神障礙、心理疾病或認知功能障礙的患者；⑤對中藥有明確過敏史的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予白蛋白紫杉醇+順鉑化療。注射用紫杉醇(白蛋白結合型)(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183378)130 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，30 min滴完，第1天、第8天各1次，總劑量260 mg/m2；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021356)75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，第1天。患者治療過程中予護胃、止吐、水化等對癥治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予補肺化瘀湯口服。藥物組成：黃芪30 g，人參9 g，丹參15 g，赤芍15 g，桑白皮15 g，桔梗9 g，桃仁9 g，紫菀9 g，五味子9 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均21 d為1個化療周期，共治療3個化療周期。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]原發性肺癌中醫癥狀分級量化表評估2組治療前后中醫癥狀評分。咳嗽根據輕、中、重不同等級分別記2、4、6分，輕度為白天間斷咳嗽，不影響正常生活；中度介于輕度和重度之間；重度為晝夜咳嗽頻繁或陣咳影響工作和睡眠。痰血根據輕、中、重不同等級分別記2、4、6分，輕度為痰中帶血絲；中度為痰中有血塊，占1/2，或每日痰血在10次以下；重度為每日10次以上的痰血或咯血。氣急根據輕、中、重不同等級分別記2、4、6分，輕度為活動后即氣急，呼吸困難；中度為休息時亦感呼吸困難；重度為靜息時喘息明顯不能平臥，影響日常睡眠和活動。胸痛根據輕、中、重不同等級分別記1、2、3分，輕度為偶有發作，隱隱疼痛，不影響正常工作；中度為發作較頻，較疼痛，影響工作；重度為反復發作，疼痛劇烈難以忍受。胸悶根據輕、中、重不同等級分別記1、2、3分，輕度為輕微胸憋；中度為胸悶明顯，時見太息；重度為胸悶如窒。神疲乏力根據輕、中、重不同等級分別記1、2、3分，輕度為稍感倦怠乏力；中度為容易疲勞，四肢無力；重度為四肢乏力，嗜睡懶言。

1.4.2 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用CytoFLEX流式細胞儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測外周血Th17、Treg含量及Th17/Treg比值；采用電化學發光法測定血清SCCAg含量。

1.4.3 生活質量評價 2組治療前后采用KPS[11]評估患者生活質量情況。KPS為0～100分，0分為死亡，100分為正常，KPS越高則健康狀況越好，KPS<60分提示生活需要照顧。

1.5 療效標準 完全緩解(CR)：所有腫瘤病灶均消失；部分緩解(PR)：靶病灶可測量的最長徑之和較治療前縮小≥30%；進展(PD)：靶病灶可測量的最長徑之和較治療前增加≥20%和(或)非靶病灶有明顯進展和(或)有新病灶出現；穩定(SD)：病灶處于PR和PD之間[13]。治療總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 治療組總有效率20.51%(8/39)，對照組總有效率5.13%(2/39)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫癥狀評分比較 2組治療后中醫癥狀各項評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫癥狀評分比較 分，

2.3 2組治療前后外周血Th17、Treg水平及Th17/Treg比較 2組治療后Th17水平、Th17/Treg均較本組治療前升高(P<0.05)，Treg水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后Th17水平、Th17/Treg均高于對照組(P<0.05)，Treg水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后外周血Th17、Treg水平及Th17/Treg比較

2.4 2組治療前后血清SCCAg水平比較 2組治療后血清SCCAg水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清SCCAg水平比較4

2.5 2組治療前后KPS比較 2組治療后KPS均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后KPS比較 分，

3 討論

紫杉醇聯合順鉑的化療方案是目前臨床治療晚期肺鱗癌的常用化療方案，其中白蛋白紫杉醇相對于傳統溶劑型紫杉醇水溶性更好，進入血液形成獨立的白蛋白紫杉醇復合體后可與腫瘤血管內皮細胞膜表面的特異性受體結合，并通過胞吞作用和跨膜轉運進入腫瘤細胞發揮抗腫瘤作用；順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，可作用于DNA的嘌呤和嘧啶堿基，進而破壞DNA功能，并阻斷DNA的復制和新的腫瘤細胞生成，兩者聯用，共同發揮抗腫瘤效應[14-15]。多項臨床研究也證實，白蛋白紫杉醇和順鉑聯合用藥在患者耐受性方面有明顯的優勢[1-4]。

肺鱗癌在中醫學中無對應病名，根據其癥狀、體征可歸屬于“肺積”“痞癖”“咳嗽”“咯血”等范疇。患者正氣虛損，陰陽失調，濕熱毒邪侵犯入肺，致使肺氣壅滯，宣降失司，氣機阻滯，難以推動血行，津液失于輸布，導致津聚為痰，痰凝氣滯，瘀阻脈絡，形成瘀毒，積于肺部。病變日久，耗傷正氣，久病多瘀，故形成本虛標實之證，加之外感六淫、七情內傷，致使臟腑失司，痰瘀互結。故肺鱗癌以肺氣虛為本，瘀血為標，治療時應注重補肺益氣，活血化瘀。本研究補肺化瘀湯為我院臨床應用多年的經驗方，方中黃芪益衛固表，補氣益肺，為補氣要藥，《名醫別錄》中記載黃芪可“補丈夫虛損五勞羸瘦，益氣也”，丹參味苦，性微寒，祛瘀止痛，涼血活血，二藥聯用，以達補益肺氣、活血通絡之效，為君藥。人參補氣益肺，復脈固脫，《用藥法象》中記載“人參甘溫，能補肺中元氣，肺氣旺則四臟之氣皆旺，精自生而形自盛，肺主諸氣故也”，赤芍清熱涼血，散瘀止痛，可通順血脈，散惡血，逐賊血，紫菀潤肺下氣，化痰止咳，桑白皮降氣平喘，四藥聯用，以助君藥加強補益肺氣的功效，兼奏消痰清肺之功，為臣藥。桃仁活血祛瘀，止咳平喘，五味子斂肺生津，桔梗宣利肺氣，為佐藥。甘草為使，起調和諸藥藥性之功。諸藥合用，共奏補肺益氣、活血化瘀之功。現代藥理研究表明，黃芪多糖可抑制肺癌小鼠移植瘤生長，且呈劑量性相關，并提高肺癌小鼠胸腺指數和脾指數，促進腫瘤細胞凋亡[16]；二氫丹參酮、丹參酮Ⅰ等丹參酮類化合物可通過下調B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)蛋白表達、激活半胱天冬酶3(caspase-3)蛋白的活性及上調Bcl-2相關x基因(Bax)蛋白表達誘導細胞凋亡，發揮抑制肺癌腫瘤細胞活性的作用[17]。

本研究結果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，治療組治療后中醫癥狀咳嗽、痰血、氣急、胸痛、胸悶、神疲乏力評分均明顯低于對照組(P<0.05)。說明補肺化瘀湯聯合白蛋白紫杉醇+順鉑化療方案對于抑制腫瘤生長和改善臨床癥狀具有更好的療效。

Th17細胞可分泌大量的白細胞介素17(IL-17)、IL-21、IL-22等促炎細胞因子，其中IL-17是Th17細胞的主要效應因子，主要功能在于促進炎癥和自身免疫疾病。Treg細胞是一類以免疫抑制功能為主的T淋巴細胞亞群，Th17細胞和Treg細胞表面有較多相同受體，但兩者功能相反。肺癌患者機體中隨著腫瘤細胞的增殖與生長，Treg細胞含量增加，早期Th17細胞也呈增加態勢，但因Treg細胞水平的高值優勢表現為Th17/Treg平衡向Treg偏移[18]，因此Th17和Treg之間的相互作用可影響機體的免疫功能，促進腫瘤的免疫逃逸。本研究結果顯示，治療組治療后Th17水平、Th17/Treg高于對照組(P<0.05)，Treg水平低于對照組(P<0.05)。說明補肺化瘀湯有助于改善晚期肺鱗癌患者免疫平衡。

SCCAg是通過單克隆技術從腫瘤相關抗原TA-4中提取的糖蛋白片段，是一類從子宮頸鱗狀細胞癌中分離出來的糖蛋白，對多種鱗癌的診斷有較好的敏感性和特異性[19]。本研究結果顯示，治療組治療后血清SCCAg含量低于對照組(P<0.05)。說明補肺化瘀湯聯合白蛋白紫杉醇+順鉑化療方案可有效降低晚期肺鱗癌患者腫瘤標志物含量。此外，治療后治療組患者KPS明顯高于對照組(P<0.05)，說明補肺化瘀湯可提高患者生活質量。

綜上所述，補肺化瘀湯聯合白蛋白紫杉醇+順鉑化療方案可提高晚期肺鱗癌患者臨床療效，改善臨床癥狀，降低血清腫瘤標志物含量，并調節Th17/Treg水平，改善患者生活質量。