苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液對急性心力衰竭水飲內停證患者微小RNA-1、微小RNA-181b表達的影響

熊 翼 王 博 周 瑋

(1.湖北省武漢市第七醫院中西醫結合科，湖北 武漢 430071；2.湖北省武漢市第七醫院綜合內科，湖北 武漢 430071；3.湖北省武漢市第七醫院中醫科，湖北 武漢 430071)

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是一種臨床常見的心血管疾病綜合征，多表現為左心衰竭，其主要病因為急性發作和(或)加重的左心功能異常導致心肌收縮下降，心臟負荷增加，從而導致急性心排血量大幅下降、周圍循環阻力升高[1-2]。AHF多見于老年群體，患者大多表現為呼吸困難、運動耐力下降、疲乏、煩躁等，嚴重影響患者身體健康，甚至威脅生命安全[3-4]。AHF具有發病急、病情嚴重、預后差的特點，因此AHF臨床治療成為心內科的主要研究方向[5]。目前，AHF尚無特效的西醫治療藥物，因此專家學者開始致力于中西醫結合治療AHF的研究[6-7]。2020年6月至2021年6月，我們采用苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療AHF水飲內停證62例，并與左西孟旦注射液治療62例對照，觀察療效及對微小RNA-1(miR-1)、miR-181b表達的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部124例均為我院綜合內科住院治療的AHF水飲內停證患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組62例，男36例，女26例；年齡50～70歲，平均(60.2±8.1)歲；合并原發性高血壓39例，2型糖尿病28例。對照組62例，男39例，女23例；年齡51～72歲，平均(61.5±8.4)歲；合并原發性高血壓41例，2型糖尿病29例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《急性心力衰竭基層診療指南(2019年)》[8]中AHF診斷標準：存在呼吸困難、喘息煩躁、端坐呼吸等癥狀；美國紐約心臟病學會(NYHA)分級為Ⅲ～Ⅳ級；左室射血分數≤40%，左室舒張末期內徑≥60 mm；實驗室檢查心肌損傷標志物濃度升高。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]辨證為水飲內停證。主癥：胸悶心悸，喘息氣短，小便不利，面肢水腫；次癥：腹脹，精神倦怠，畏寒肢冷，口干不欲飲。舌脈：舌質淡或黯紅，苔滑膩，脈細促。

1.2.3 納入標準 符合上述西醫AHF診斷標準，中醫辨證為水飲內停證；年齡≥50歲；發病時間≤24 h；本研究經我院醫學倫理委員會批準，嚴格遵循倫理原則，患者均簽署知情同意書。

1.2.4 排除標準 肝腎功能不全者；心律失常者；慢性心力衰竭者；合并嚴重心包病變、心臟瓣膜疾病、急性心肌梗死者；因肝腎等臟器功能衰竭或惡性腫瘤所致心力衰竭者；合并內分泌疾病、造血系統、腦血管疾病者；近期內接受抗心力衰竭治療者；近期內使用影響尿量的藥物或其他中藥、中成藥者；藥物過敏體質，對研究中藥物存在禁忌證者。

1.3 治療方法 2組均進行利尿、強心、維持水電解質平衡、吸氧等常規治療。

1.3.1 對照組 予左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100043)5 mL，加入0.9%氯化鈉注射液45 mL持續微量泵注入，初次給藥第1 h內泵速為12 μg/(kg·min)，后以0.5 μg/(kg·min)泵速持續給藥23 h。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上聯合苓桂蘭草湯口服。藥物組成：茯苓、茯苓皮各15 g，桂枝、白術各10 g，澤蘭、益母草、豬苓、馬鞭草、澤瀉各30 g，炙甘草3 g。根據患者自身耐受情況及病癥改善情況，對藥物劑量進行加減。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續治療14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]，2組治療前后對中醫證候主癥胸悶心悸、喘息氣短、小便不利、面肢水腫，按照無、輕、中、重度分別記為0、2、4、6分，次癥腹脹、精神倦怠、畏寒肢冷、口干不欲飲按照無、輕、中、重度記為0、1、2、3分。

1.4.2 心室重構指標 2組治療前及治療結束3 d后采用DC-N2S彩色超聲多普勒診斷儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)檢測心室重構指標，包括左室舒張末期容積指數(LVEDVI)、左室收縮末期容積指數(LVESVI)、左室質量指數(LVMI)。

1.4.3 實驗室指標 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用免疫透射比濁法檢測心肌損傷標志物指標[超敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)]，采用酶聯免疫吸附法檢測血清炎癥細胞因子[腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素17(IL-17)水平]，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應(Realtime-PCR)檢測miR-1、miR-181b表達。

1.5 療效標準 顯效：心功能正常，中醫證候評分下降≥70%；有效：心功能改善，中醫證候評分下降≥30%，<70%；無效：心功能無改善，中醫證候評分下降≤30%[9]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組治療前后LVEDVI、LVESVI、LVMI比較 2組治療后LVEDVI、LVESVI均較本組治療前降低(P<0.05)，LVMI均升高(P<0.05)，且治療組治療后LVEDVI、LVESVI均低于對照組(P<0.05)，LVMI高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后LVEDVI、LVESVI、LVMI比較

2.2 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.16%(59/62)，對照組總有效率82.26%(51/62)，治療組療效優于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

2.3 2組治療前后中醫證候評分比較 2組治療后中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

2.4 2組治療前后hs-cTnI、CK-MB水平比較 2組治療后hs-cTnI、CK-MB水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后hs-cTnI、CK-MB水平比較

2.5 2組治療前后TNF-α、IL-17水平比較 2組治療后TNF-α、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后TNF-α、IL-17水平比較

2.6 2組治療前后miR-1、miR-181b表達比較 2組治療后miR-1、miR-181b表達均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后miR-1、miR-181b表達比較

3 討論

心力衰竭是導致患者死亡的最常見的心血管疾病，但目前臨床并無特異性治療手段。左西孟旦作為正性肌力藥物，是AHF治療的常用藥物，其可通過結合機體內肌鈣蛋白C對心肌收縮能力產生促進作用，增強肌絲對鈣的敏感性，從而擴張外周血管、冠狀動脈，降低心臟前后負荷，改善患者心功能及血流動力學情況，幫助促進疾病轉歸[10]。但有學者指出，單獨使用左西孟旦治療雖可對心功能、血流動力學改善等方面發揮積極作用，但仍有部分患者較難達到理想效果，需聯合其他藥物以提高臨床療效[11]。

AHF屬中醫學“喘證”“心悸”范疇，其主要發病原因為水飲內停。水飲內停可阻滯氣機，進而加重心力衰竭。《證治準繩》有云“心氣不足，腎水凌之，逆上而停心者，必折其逆氣，瀉其水，補其陽”，說明水飲在AHF病程中的病理作用，強調了溫化水飲在AHF治療中的重要性。故其治療應以溫陽通氣、利水活血為原則[12]。苓桂蘭草湯融貫了張仲景“苓桂劑”溫陽利水[13]的思想，加以化裁后具有活血利水、溫通化氣之效。方中茯苓寧心利水；桂枝溫陽通絡；澤蘭、馬鞭草利水活血；白術、炙甘草健脾益氣；豬苓利水滲濕；茯苓皮利水消腫；澤瀉滲濕利水，泄膀胱邪熱，通利水道；益母草活血利水。諸藥合用，共奏溫陽利水、活血化氣之功效。

本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。2組治療后中醫證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療AHF水飲內停證可改善中醫證候，提高臨床療效。

LVEDVI、LVESVI、LVMI為常用的評價心室重構的指標。有研究顯示，機體心肌組織出現損傷后，在炎性反應等作用下機體心肌結構出現變化，因此心室重構與心力衰竭的發生發展密切相關[14]。本研究結果顯示，2組治療后LVEDVI、LVESVI均較本組治療前降低(P<0.05)，LVMI均升高(P<0.05)，且治療組治療后LVEDVI、LVESVI均低于對照組(P<0.05)，LVMI高于對照組(P<0.05)。表明苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療AHF水飲內停證，可有效延緩患者心室重構，從而起到改善患者心功能的作用。

研究指出，AHF癥狀發生發展與機體心肌損傷程度有密切聯系，減輕AHF患者心肌損傷程度是改善患者預后的關鍵[15-16]。hs-cTnI、CK-MB為心肌損傷標志物，二者水平變化與心肌損傷嚴重程度密切相關，常用于心力衰竭臨床療效的評價。本研究結果顯示，2組治療后hs-cTnI、CK-MB水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療AHF可調控機體hs-cTnI、CK-MB水平，從而減輕患者心肌損傷嚴重程度，促進患者心功能恢復，改善預后。

TNF-α、IL-17為促炎癥因子，大量臨床研究顯示，心力衰竭癥狀的發生發展伴隨著炎性反應，減輕炎性反應是改善心功能、治療心力衰竭的關鍵[17-18]。本研究結果顯示，2組治療后TNF-α、IL-17水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療AHF水飲內停證能夠抑制炎性反應，從而減輕患者心肌損傷嚴重程度，幫助促進患者疾病轉歸，治療效果顯著。

miR-1在心肌組織中大量表達，對機體心臟功能起到一定的維持作用[19]。miR-181b參與調控細胞增生、炎性反應及細胞修復等生物學相關過程，在防治心血管疾病發生發展過程中發揮重要作用[20]。有研究顯示，miR-1、miR-181b在AHF中表達降低，與心功能變化及患者預后有密切聯系[21-22]。本研究結果顯示，2組治療后miR-1、miR-181b表達均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。表明苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療AHF水飲內停證可有效調控miR-1、miR-181b表達，從而起到改善患者心功能的作用，促進疾病轉歸，證實中西藥物聯合治療方案的可行性。

綜上所述，苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療AHF水飲內停證療效確切，能降低中醫證候評分，延緩心室重構，減輕心肌損傷及機體炎性反應程度，分析其機制可能與調控血清miR-1、miR-181b、TNF-α、IL-17等因子水平以改善患者機體炎性浸潤相關，值得臨床推薦與應用。雖研究認為對AHF水飲內停證患者給予苓桂蘭草湯聯合左西孟旦注射液治療療效顯著，但本研究受研究時間、樣本量等因素影響，致使研究具有一定局限性，需進一步研究證實其有效性。