二丹紅藤敗醬湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療濕熱瘀結(jié)證盆腔炎性疾病后遺癥療效觀察※

崔 麗 李蘭蘭 吳海燕 錢小玲

(安徽省銅陵市中醫(yī)醫(yī)院婦科，安徽 銅陵 244000)

盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease, PID)是指發(fā)生于女性生殖道及周圍組織的一組感染性疾病，若不及時治療，可逐漸發(fā)展為PID后遺癥(sequelae of pelvic inflammatory disease, SPID)，臨床主要表現(xiàn)為下腹墜脹疼痛、腰骶痠痛、帶下異常，嚴(yán)重影響患者身心健康和生活質(zhì)量[1]。西醫(yī)多采用抗炎、理療、手術(shù)治療，效果均不太理想。SPID屬中醫(yī)“下腹痛”“帶下病”“癥瘕”等范疇，主要病機(jī)與濕熱瘀結(jié)、氣血虛弱、沖任阻滯有關(guān)[2]。濕熱瘀結(jié)為SPID主要證型，治宜活血化瘀，清熱解毒，行氣止痛[3]。二丹紅藤敗醬湯源自安徽省名老中醫(yī)徐志華教授經(jīng)驗(yàn)方，治療SPID效果肯定[4]。相關(guān)研究表明，SPID患者免疫功能(特別是細(xì)胞免疫功能)紊亂或低下，多種炎癥因子表達(dá)異常[5-6]。改善細(xì)胞免疫功能、抑制炎癥浸潤是治療SPID的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”。本研究采用二丹紅藤敗醬湯聯(lián)合注射用頭孢曲松鈉、替硝唑氯化鈉注射液治療SPID患者40例，并與注射用頭孢曲松鈉聯(lián)合替硝唑氯化鈉注射液治療40例對照，觀察二丹紅藤敗醬湯聯(lián)合西醫(yī)治療濕熱瘀結(jié)證SPID的臨床療效及對T淋巴細(xì)胞亞群和炎癥因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會感染性疾病協(xié)作組《盆腔炎癥性疾病診治規(guī)范(修訂版)》SPID診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①多有急性盆腔炎病史；②有典型的腹痛、腰骶痠痛，勞累、性交與經(jīng)期前后加重；③帶下量增多，色白或色黃；④部分患者伴有肛門墜痛、低熱、疲乏等癥狀；⑤超聲下可見盆腔炎性反應(yīng)包塊、盆腔積液。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]濕熱瘀結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)。①主癥：下腹腹痛或刺痛；腰骶脹痛；帶下異常(帶下量多，色黃質(zhì)稠)。②次癥：神疲乏力；經(jīng)期腹痛加重；經(jīng)量偏多或伴經(jīng)期延長；小便黃赤；大便干燥或溏而不爽。③舌脈：舌質(zhì)紅或黯紅，苔黃膩或白膩；脈弦滑或弦澀。符合3項(xiàng)主癥，或2項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)SPID及中醫(yī)濕熱瘀結(jié)證診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡23～45歲；③已婚或未婚有性生活史；④告知研究事項(xiàng)后，患者或家屬均簽署知情同意書；⑤本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期或哺乳期女性；②合并婦科腫瘤、急性宮頸炎、子宮內(nèi)膜異位癥、結(jié)核性盆腔炎等疾病者；③近2周服用過功效、主治相似藥物者；④合并心、肝、腎、肺等嚴(yán)重臟器功能障礙者；⑤對本研究藥物過敏者。

1.1.4 剔除脫落標(biāo)準(zhǔn) ①因各種原因自動退出者；②治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件中斷試驗(yàn)者；③病歷資料缺失影響療效評估者。

1.2 一般資料 選擇2016年7月至2021年7月安徽省銅陵市中醫(yī)醫(yī)院婦科濕熱瘀結(jié)證SPID住院患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組40例和對照組40例。2組患者年齡、病程、疼痛視覺模擬評分(VAS)[9]、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、婚姻狀況、嚴(yán)重程度(中醫(yī)證候總分1/3比例分級)[8]比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予頭孢曲松鈉聯(lián)合替硝唑治療。注射用頭孢曲松鈉(北大醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910033，規(guī)格：1.0 g)，每次2.0 g，用0.9%氯化鈉注射液100 mL稀釋，每日1次靜脈滴注。替硝唑氯化鈉注射液(山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043462，規(guī)格：0.8 g)，每次0.8 g，每日1次靜脈滴注。連續(xù)治療7 d。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予二丹紅藤敗醬湯加味治療。藥物組成：牡丹皮、丹參、大血藤、敗醬草各15 g，當(dāng)歸、赤芍、三棱、莪術(shù)、延胡索、薏苡仁各10 g，黃芩、甘草各5 g。隨證加減：氣滯者加川楝子15 g、枳殼10 g；痰濕重者加半夏10 g、茯苓10 g、陳皮10 g；熱毒甚者加夏枯草15 g、魚腥草10 g。水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。每日1劑，連續(xù)治療3個月經(jīng)周期(經(jīng)期停服)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評分 2組治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，3項(xiàng)主癥帶下異常、下腹腹痛或刺痛、腰骶脹痛采用0、2、4、6評分，5項(xiàng)次癥神疲乏力、經(jīng)期腹痛加重、經(jīng)量偏多或伴經(jīng)期延長、小便黃赤、大便干燥或溏而不爽采用0、1、2、3評分，總分0～33分，分值越高，中醫(yī)證候越嚴(yán)重。

1.4.2 T淋巴細(xì)胞亞群 治療前后患者空腹采集肘靜脈血4 mL，抗凝離心后，采用FACSAriaⅡ型流式細(xì)胞儀(美國Becton Dickinson公司)檢測T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

1.4.3 炎癥因子 治療前后患者空腹采集肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min取血清，采用7600全自動生化分析儀(日本日立)檢測血清白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。檢測方法： 酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]。痊愈：主要癥狀及體征消失，中醫(yī)證候減分率≥95%；顯效：主要癥狀及體征明顯改善，95%>中醫(yī)證候減分率≥70%；有效：主要癥狀及體征有所改善，70%>中醫(yī)證候減分率≥30%；無效：主要癥狀及體征無改善甚至加重，中醫(yī)證候減分率<30%。中醫(yī)證候減分率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.00%(38/40)，對照組總有效率80.00%(32/40)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.950,P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候主癥、次癥各項(xiàng)評分及總分均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 2組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.4 2組治療前后血清炎癥因子比較 2組治療后血清IL-2、IL-10含量高于本組治療前，IL-6、TNF-α含量低于本組治療前(P<0.05)，且治療組治療后血清IL-2、IL-10含量高于對照組，IL-6、TNF-α含量低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后血清炎癥因子含量比較

3 討論

SPID是婦科常見疾病，隨著生活方式的改變、宮腔操作(人工流產(chǎn)、上環(huán)、取環(huán))的頻繁，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，有文獻(xiàn)報道已婚婦女發(fā)病率高達(dá)70%[10]。SPID主要病理改變表現(xiàn)為結(jié)締組織破壞、盆腔粘連、組織增生及瘢痕形成，治療難度極大。廣譜抗菌藥物聯(lián)合治療能快速緩解癥狀，但長期大劑量治療有增加細(xì)菌耐藥和二重感染的風(fēng)險，且持續(xù)抗菌藥物治療復(fù)發(fā)率仍超過25%[11]。手術(shù)治療有其嚴(yán)格的適應(yīng)證，也存在腹腔感染的風(fēng)險，一定程度限制了手術(shù)在SPID患者中的應(yīng)用。

SPID屬中醫(yī)學(xué)“下腹痛”“帶下病”“癥瘕”等范疇。隋·巢元方《諸病源候論·婦人雜病諸候》有云：“風(fēng)邪乘虛而入于胞……致令胞絡(luò)之間，穢液與血相兼，連帶而下，冷則金白，熱則多赤，故名帶下。”宋·陳自明《婦人大全良方》載：“胞絡(luò)之間夙有風(fēng)冷，搏于血?dú)猓＝Y(jié)小腹……與血相擊，故痛也。”又曰：“婦人月經(jīng)痞塞不通，或產(chǎn)后余穢未盡……風(fēng)冷所乘，血得冷則成瘀血也……時時體熱面黃，瘀久不消，則為積聚癥瘕也。”說明經(jīng)期、產(chǎn)后、術(shù)后正氣受損，胞門未閉，濕熱外邪乘虛而入，阻滯氣機(jī)，濕熱與瘀血互結(jié)郁伏胞中，阻滯胞宮、沖任二脈，日久則致濕熱瘀結(jié)之證。圍繞“濕、熱、瘀、毒”展開，治療當(dāng)以活血化瘀、清熱解毒、行氣止痛為主[12]。二丹紅藤敗醬湯中，牡丹皮性寒味苦辛，清熱涼血、活血散瘀，丹參性寒味苦，活血祛瘀、涼血消癰，共為君藥，可清熱活血，散瘀消癰。三棱與莪術(shù)行氣破血、消積止痛，大血藤清熱解毒、活血止痛，敗醬草清熱解毒、涼血消癰、散瘀止痛，共為臣藥，既可助君藥活血消癰之功，也能清熱解毒、化瘀止痛。赤芍清熱涼血、散瘀止痛，黃芩清熱泄火、燥濕解毒，當(dāng)歸止血活血、潤腸通便，延胡索活血散瘀、利血止痛，薏苡仁利水滲濕、清熱排膿，共為佐藥，能助君、臣藥活血消癰、清熱解毒之功。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方君臣有序，共奏活血化瘀、清熱解毒、行氣止痛之功效。本研究結(jié)果顯示，治療組中醫(yī)證候主癥、次癥評分及總分均低于對照組，治療組總有效率95.00%，高于對照組80.00%(P<0.05)，與康菁[13]文獻(xiàn)報道基本一致，說明二丹紅藤敗醬湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療能夠改善SPID患者中醫(yī)證候，提高臨床療效。

SPID發(fā)病原因尚未完全闡明，機(jī)體免疫功能紊亂或低下在其中發(fā)揮著重要的作用[14]。T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫功能的重要組成部分，CD3+表示細(xì)胞總的免疫功能，CD4+為輔助性T細(xì)胞，CD8+為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，CD4+/CD8+表達(dá)失衡也是介導(dǎo)炎性反應(yīng)的重要機(jī)制[15-16]。丹參主要成分(丹參素、丹參酮、維生素)能通過提高T細(xì)胞增殖率、CD3+等途徑，改善移植瘤動物模型小鼠化療后免疫功能低下狀態(tài)[17]。牡丹皮主要成分(丹皮酚、丹皮多糖、芍藥苷)可通過激活自噬通路、促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)平衡等途徑，調(diào)節(jié)脂多糖刺激RAW264.7細(xì)胞免疫應(yīng)答，抑制炎性反應(yīng)[18]。黃芩主要成分可介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞亞群轉(zhuǎn)化比例，正向調(diào)節(jié)免疫功能[19]。敗醬草主要成分(氨基酸)、當(dāng)歸主要成分(當(dāng)歸多糖、阿魏酸)、赤芍主要成分(揮發(fā)油、芍藥總苷)、莪術(shù)主要成分(揮發(fā)油)等均有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，改善細(xì)胞免疫功能的效果[20]。臨床研究也證實(shí)，二丹紅藤敗醬湯能夠抑制PID患者(53例)免疫球蛋白E表達(dá)、升高補(bǔ)體3(C3)/C4水平[20]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)，與上述文獻(xiàn)報道基本一致，說明二丹紅藤敗醬湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療能夠調(diào)節(jié)濕熱瘀結(jié)證SPID患者T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善細(xì)胞免疫功能。

SPID為慢性炎癥浸潤性疾病，抗炎因子與促炎因子均表達(dá)異常[21]。IL-2、IL-10為體內(nèi)2種主要抗炎因子，具有調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)抗感染的作用。IL-6、TNF-α為臨床常用炎癥因子標(biāo)志物，參與了PID病理生理進(jìn)程[22]。相關(guān)研究表明，SPID患者血清IL-2、IL-10含量明顯降低，IL-6、TNF-α均異常升高，且升高程度與SPID病變程度明顯相關(guān)[23]。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果證實(shí)，丹參脂溶性成分(丹參酮、二萜醌)、水溶性成分(原兒茶醛、丹參酸、阿魏酸)等具有抗炎、抗菌、抗氧化的功能，能緩解氣道重塑模型哮喘小鼠氣道炎性反應(yīng)[24]。牡丹皮主要成分(丹皮酚、丹皮總苷)可通過核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號通路，下調(diào)血清IL-6、TNF-α含量，抑制動脈粥樣硬化模型大鼠血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)[25]。大血藤主要成分(三萜皂苷、鞣質(zhì)、環(huán)多酚類)、敗醬草主要成分(揮發(fā)油、敗醬皂苷、β-甾醇葡萄糖)均有抗炎滅菌的功效，能抑制盆腔炎模型大鼠子宮與卵巢組織IL-6、IL-8、TNF-α蛋白表達(dá)，降低血清IL-6、IL-8、TNF-α含量[26-27]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后血清IL-2、IL-10含量高于對照組，IL-6、TNF-α含量低于對照組(P<0.05)，郭華林等[28]也有類似的文獻(xiàn)報道，說明二丹紅藤敗醬湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療能夠抑制濕熱瘀結(jié)證SPID患者炎性反應(yīng)。

綜上所述，二丹紅藤敗醬湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療能夠改善濕熱瘀結(jié)證SPID患者臨床癥狀，提高治療效果，可能與調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、調(diào)節(jié)抗炎因子(IL-2、IL-10)與促炎因子(IL-6、TNF-α)平衡等有關(guān)。需要指出的是，本研究僅僅分析了二丹紅藤敗醬湯加味影響T淋巴細(xì)胞亞群、血清炎癥因子的表現(xiàn)，具體作用路徑、作用機(jī)制，仍需要后續(xù)繼續(xù)探討。