兩種去甲基化藥物對(duì)骨髓增生異常綜合征患者免疫功能及生存質(zhì)量的影響

唐琳潔 羅泉芳 王薇 朱世為 繆志超

[摘要]目的 探討地西他濱與阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征患者的效果及對(duì)免疫功能、生存率、生存質(zhì)量的影響。方法 選取2019年3月至2020年9月廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院血液科收治的60例骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組各30例。對(duì)照組予以阿扎胞苷治療，研究組予以地西他濱治療。比較兩組患者治療4個(gè)療程后的總有效率、細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能、1年生存率、不良反應(yīng)總發(fā)生率及生存質(zhì)量。結(jié)果治療后，兩組的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組的細(xì)胞免疫水平、體液免疫水平低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組的1年生存率、生存質(zhì)量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的療效和不良反應(yīng)與阿扎胞苷相當(dāng)，可抑制細(xì)胞免疫和體液免疫功能，提高患者的近期生存率和生存質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞]地西他濱;阿扎胞苷;骨髓增生異常綜合征;免疫功能;生存率;生存質(zhì)量

[中圖分類號(hào)]R551.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2022）12-0009-04

骨髓增生異常綜合征是一種血液系統(tǒng)惡性疾病，該病具有高度的異質(zhì)性，不同危險(xiǎn)級(jí)別患者的預(yù)后不同，治療后的個(gè)體差異性較大[1]。因此，需要尋找能夠改善骨髓增生異常綜合征預(yù)后的藥物。去甲基化藥物是一種強(qiáng)度較低的化療藥物，能夠改善骨髓增生異常綜合征的病程，降低骨髓增生異常綜合征向急性髓系白血病的轉(zhuǎn)化率[2]。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓增生異常綜合征患者機(jī)體調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例顯著高于正常人群[3]。目前，臨床上去甲基化藥物有阿扎胞苷與地西他濱，而國(guó)內(nèi)外對(duì)于二者在骨髓增生異常綜合征治療中的差異的報(bào)道較少。鑒于此，本研究旨在探討地西他濱與阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征患者的效果及對(duì)免疫功能、預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年3月至2020年9月廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院血液科收治的60例骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組各30例。對(duì)照組中，男18例，女12例;年齡33～75歲，平均（50.26±5.87）歲;病程1～6年，平均（2.32±0.67）年。研究組中，男20例，女10例;年齡33～75歲，平均（50.33±5.89）歲;病程1～5年，平均（2.36±0.69）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可，且患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1符合骨髓增生異常綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4];2預(yù)期生存期在4個(gè)月以上者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1合并嚴(yán)重精神障礙者;2合并惡性腫瘤者;3既往有使用過(guò)去甲基化藥物者;4對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;5合并心腦血管、肝、腎等重要臟器功能異常者。

1.2方法

對(duì)照組使用阿扎胞苷（BaxterOncologyGmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170238，規(guī)格：100mg×1瓶）靜脈輸注治療，劑量為75mg/（m2·d），連續(xù)給藥7d，28d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

研究組使用地西他濱（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2016324）靜滴治療，劑量為20mg（/m2·d），滴注時(shí)間在3h以上，連續(xù)給藥5d，28d為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療效果、免疫功能、生存率、不良反應(yīng)總發(fā)生率（III～I(xiàn)V骨髓抑制、消化道反應(yīng)、繼發(fā)感染、肝功能損害）、生存質(zhì)量。

免疫功能指標(biāo)監(jiān)測(cè)：采集兩組患者外周靜脈血5ml，在治療前、治療4個(gè)療程后采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)T淋巴細(xì)胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值），嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。在治療前、治療4個(gè)療程后采用微量免疫比濁法檢測(cè)兩組患者體液免疫指標(biāo)水平，包括免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM），嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行操作。

生存質(zhì)量評(píng)定[5]：采用EORTCQLQ-C30生存質(zhì)量測(cè)定量表評(píng)定兩組患者治療前、治療4個(gè)療程后的生存質(zhì)量，主要測(cè)定5個(gè)功能子量表（軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能和社會(huì)功能），得分越高，生存質(zhì)量越好。

臨床療效[6]：參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括1完全緩解（completeresponse，CR），BM：原始細(xì)胞≤5%，各系細(xì)胞成熟正常，PB：Hb>110g/L，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L，且持續(xù)時(shí)間≥8周;2部分緩解（partialresponse，PR），BM：原始細(xì)胞較治療前減少≥50%，但仍>5%，PB：Hb>110g/L，ANC≥1.0×109/L，PLT≥100×109/L;3穩(wěn)定（stabledisease，SD）：未達(dá)到PR的最低標(biāo)準(zhǔn)，但至少8周以上疾病無(wú)進(jìn)展;4治療失敗（failure，F(xiàn)）：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療效果比較

治療后，兩組的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組患者免疫功能比較

治療前，兩組的細(xì)胞免疫水平、體液免疫水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的細(xì)胞免疫水平、體液免疫水平均低于治療前，且與對(duì)照組比較，研究組的細(xì)胞免疫水平、體液免疫水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2～3。

2.3兩組患者生存率比較

研究組的1年生存率為93.33%（28/30），高于對(duì)照組的53.33%（16/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.270，P=0.001）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.5兩組患者生存質(zhì)量比較

研究組各項(xiàng)生存質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

3討論

以往國(guó)內(nèi)外多采取對(duì)癥治療骨髓增生異常綜合征，對(duì)于合并感染患者同時(shí)實(shí)施抗感染治療，對(duì)于合并貧血及血小板減少患者實(shí)施輸血治療。相關(guān)研究報(bào)道顯示[7]，在骨髓增生異常綜合征疾病進(jìn)展及向白血病轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，高度甲基化發(fā)揮了重要的作用，利用去甲基化藥物治療骨髓增生異常綜合征可有效改善患者的生存預(yù)后。阿扎胞苷與地西他濱是兩種常用的去甲基化藥物，近年來(lái)廣泛用于臨床治療中[8]。地西他濱是一種特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過(guò)抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生，促進(jìn)抑癌基因恢復(fù)至正常狀態(tài)，還能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化轉(zhuǎn)化，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[9]。阿扎胞苷是一種胞嘧啶類似物，具有顯著的DNA去甲基化和細(xì)胞毒作用，能夠明顯降低DNA甲基化水平，細(xì)胞毒作用能夠與骨髓內(nèi)的異常造血細(xì)胞發(fā)生直接作用，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的殺傷作用進(jìn)行快速分裂，DNA去甲基化可使過(guò)度的甲基化抑癌基因發(fā)生可逆性變化，恢復(fù)甲基化抑癌基因的正常功能，可延長(zhǎng)骨髓增生異常綜合征患者的生存期[10-11]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于阿扎胞苷與地西他濱治療療效比較的報(bào)道較少。因此，本研究探討了兩種去甲基化藥物對(duì)骨髓增生異常綜合征患者的療效。

盧玉華等[12]研究顯示，地西他濱治療后的治療總有效率與阿扎胞苷組相當(dāng)，阿扎胞苷組對(duì)老年患者的不良反應(yīng)率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究結(jié)果顯示，研究組采用地西他濱治療后的總有效率與采用阿扎胞苷治療的對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;地西他濱治療后的1年生存率、生存質(zhì)量均高于阿扎胞苷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P<0.05）;地西他濱治療后的細(xì)胞免疫水平、體液免疫水平低于治療前和阿扎胞苷，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。地西他濱治療后的不良反應(yīng)總發(fā)生率與阿扎胞苷比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究結(jié)果與盧玉華等[12]的結(jié)果基本一致，且在一定程度上抑制了患者的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。提示地西他濱治療高危骨髓增生異常綜合征患者的效果優(yōu)于阿扎胞苷。分析原因可能為：1小劑量的地西他濱即可以發(fā)揮較好的治療效果，地西他濱在磷酸化后直接摻入DNA，能夠顯著抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，使DNA低甲基化，降低DNA甲基化水平，對(duì)細(xì)胞的衰老凋亡系統(tǒng)產(chǎn)生重啟作用，激活抑癌基因，從而增強(qiáng)了藥物的功效[13]。阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征也具有一定的療效，但停用后，會(huì)發(fā)生療效喪失或者疾病迅速進(jìn)展，大多數(shù)患者均出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，中位生存時(shí)間僅為5.4個(gè)月[14]。2地西他濱能夠建立起穩(wěn)定的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞系，還能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞進(jìn)行分化，間接發(fā)揮出抑制免疫應(yīng)答的作用[15]。3地西他濱如果使用不當(dāng)，會(huì)增加患者治療不良反應(yīng)，由于臨床醫(yī)生未掌握好地西他濱的使用劑量，可能增加了患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而阿扎胞苷的使用劑量比較固定，所以相對(duì)地西他濱的不良反應(yīng)較少。

綜上所述，地西他濱治療骨髓增生異常綜合征患者的療效、不良反應(yīng)與阿扎胞苷相當(dāng)，但地西他濱對(duì)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫功能的阻滯作用更加顯著，且能夠明顯提高患者的生存率和生存質(zhì)量。但本研究也存在不足，如樣本量較少、觀察時(shí)間有限等，在接下來(lái)的研究中，還要加大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以提高結(jié)果的有效性。

2022年6月第12卷第12期

[參考文獻(xiàn)]

[1]陸雨桐，范祎，侯暢，等.移植前化學(xué)藥物或去甲基化治療對(duì)骨髓增生異常綜合征預(yù)后的影響[J].中華器官移植雜志，2021，42（4）：203-208.

[2]胡通林，鄭智茵，劉淑艷，等.阿米福汀對(duì)骨髓增生異常綜合征患者紅細(xì)胞壽命的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37（2）：89-93.

[3]張飛虎，劉金香，張曉嬌，等.地西他濱對(duì)骨髓增生異常綜合征患者分層治療的療效分析[J].國(guó)際免疫學(xué)雜志，2021，44（3）：268-273.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).骨髓增生異常綜合征中國(guó)診斷與治療指南（2019年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2019，40（2）：89-97.

[5]張弘揚(yáng)，杜欣，耿素霞，等.骨髓增生異常綜合征患者去甲基化治療后WT1mRNA水平的變化及其預(yù)后意義[J].中華血液學(xué)雜志，2019，40（5）：417-421.

[6]焦蒙，肖志堅(jiān).去甲基化藥物治療骨髓增生異常綜合征：治療失敗原因及其解決方案[J].臨床血液學(xué)雜志，2019，32（2）：68-72.

[7]楊宇娟，王倩，張慈現(xiàn)，等.地西他濱對(duì)伴有DNMT3A、TET2基因突變的老年骨髓增生異常綜合征患者甲基化水平的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2021，41（3）：548-551.

[8]陸敏秋，鮑立，禇彬，等.地西他濱單藥治療中高危骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2020，23（35）：4443-4447，4453.

[9]樊智敏，李琳潔.地西他濱不同給藥方式治療骨髓增生異常綜合療效觀察[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2019，31（1）：55-57.

[10]陳黎.低劑量地西他濱單藥治療老年中高危骨髓增生異常綜合征的療效觀察[J].山西醫(yī)藥雜志，2021，50（7）：1166-1168.

[11]王璐.低劑量地西他濱與支持治療對(duì)骨髓增生異常綜合征低危患者預(yù)后的影響[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2019，42（8）1572-1575.

[12]盧玉華，楊新平，敖志文，等.地西他濱與阿扎胞苷治療高危骨髓增生異常綜合征的療效比較研究[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2021，28（10）：180-182，186.

[13]張飛虎，張曉嬌，劉金香，等.高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷治療骨髓增生異常綜合征的療效及安全性分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2020，20（14）：2762-2765，2794.

[14]楊倩，聶淑敏，黃俊霞，等.地西他濱為主方案治療中高危骨髓增生異常綜合征患者的病態(tài)造血變化及預(yù)后價(jià)值分析[J].臨床血液學(xué)雜志，2020，33（2）：46-49.

[15]凌奕文，葉海燕，趙瑩，等.地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案初治高危骨髓增生異常綜合征及老年急性髓系白血病的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2019，27（2）：4.

（收稿日期：2022-02-18）