CHINOM研究填補國內外心血管疾病同類研究空白

潘鋒

對于血壓低于140/90mmHg的人，是否需要通過降壓藥物來控制血壓以預防或減少心腦血管疾病的發生，這不僅是簡單的診療規范的改變，更要考慮的是其能否給人體健康帶來益處。5月12日，“中國人群正常高值血壓范圍（收縮壓130～139mmHg/舒張壓80～89mmHg）無心腦血管疾病無糖尿病或腎病者降壓治療預防心腦血管疾病的隨機對照臨床試驗（CHINOM）”研究結果在線發布，該研究為是否應該降低高血壓降壓治療閾值，將更大的人群納入治療范疇這些臨床極具爭論的問題提供了最新循證醫學證據。

世界高血壓聯盟主席、中國正常高值臨床試驗研究協作組執行負責人張新華教授說，“臨床上進行降壓治療的目的是減少心腦血管疾病的發生和死亡，研究是目前全球唯一一個以心腦血管疾病事件作為研究終點來回答上述問題的研究，填補了國內外這一領域的空白。”

明確正常高值血壓

定義意義重大

張新華教授首先介紹說，正常高值血壓在世界各國指南中的定義并不完全相同，收縮壓為120～139mmHg和/或舒張壓為80～89mmHg被不同指南定義為高血壓前期、一級高血壓或正常高值血壓。2003年，美國首次提出了高血壓前期這一全新的概念，即未使用降壓藥物，兩次或兩次以上不同時間測得的收縮壓為120～139mmHg和/或舒張壓為80～89mmHg即為高血壓前期，這一理念立即在國際學術界引起巨大反響和來自各方的熱議。2017年以前美國將其稱為高血壓前期，類似于糖尿病前期，美國的新版高血壓指南又將其定義為一級高血壓。

張新華教授介紹，不同國家判定正常高值血壓的標準有所不同，中國高血壓聯盟公布的新標準是將收縮壓為130～139mmHg，舒張壓為80～89mmHg，二者只要一項達到此水平則定義為正常高值血壓，正常高值血壓雖然沒有達到高血壓的診斷標準，但也不是理想的正常血壓。正常高值血壓人群發生心腦血管疾病的風險較140/90mmHg以上的高血壓患者低，但較正常130/80mmHg以下的人群高。已有的研究證據顯示，如果已診斷糖尿病、腎病或心腦血管疾病且血壓在正常高值范圍的患者，其所參加的臨床試驗顯示降壓治療可以減少心腦血管疾病的發生，減少再發和死亡。這也是為什么把糖尿病腎病起始的降壓閾值定為130mmHg，這樣有助減少糖尿病腎病導致的心腦血管疾病的發生、再發和死亡。

張新華教授介紹，近年來國內有學者提出，如果對正常高值血壓人群進行降壓治療，或許能進一步降低我國心腦血管疾病的發生率。而另一種反對的聲音則認為，對于既往無其他疾病的正常高值血壓人群，降壓治療是否也能帶來和確診高血壓者同樣的心血管獲益，以往研究的證據尚無定論。長期以來沒有隨機對照研究的可靠證據證明，對于未發生心腦血管疾病、糖尿病、腎病的患者且血壓在正常高值范圍內，伴有其他一些心血管病危險因素的人群，啟動降壓藥物干預是否能夠預防或減少心腦血管疾病或其他嚴重疾病的發生和死亡。

“我們可以開展一項針對中國人的研究來回答這一問題。”中國高血壓聯盟終身名譽主席，中國正常高值臨床試驗研究項目負責人、協作組組長劉力生教授說。2008年劉力生教授領銜的CHINOM研究正式啟動。

血壓與心腦血管疾病

密切相關

張新華教授介紹說，目前的高血壓診斷標準是140/90mmHg，因此高血壓治療的起始降壓閾值是140/90mmHg，140/90mmHg也是多數臨床試驗啟動降壓治療的閾值和控制血壓的目標值。在以往的隨機對照臨床試驗中，我們發現啟動降壓治療的閾值和控制血壓的目標值在不同的研究中并不一樣。大部分降壓治療試驗的入選條件是對于沒有開始治療的患者，同時選擇收縮壓≥140mmHg，或者舒張壓≥90mmHg。但對于已經發生過心腦血管疾病，或者在進入臨床試驗時已經在服用降壓藥物的患者來說，在入選試驗時已經服用了降壓藥物，因此其血壓水平在入選的時候就不是預知了，而是已經在降壓治療中的一個結果。

降壓目標是指不管患者入選的時候是什么血壓水平，只要通過治療把血壓控制到一個目標水準，通常選擇的目標血壓是140/90mmHg。既往的相關研究表明，對于沒有其他疾病的患者而言，當收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg，服用降壓藥可以顯著降低心腦血管疾病發生風險，很顯然降壓治療比安慰劑能更好地預防心腦血管疾病終點事件。對于已經發生腦卒中、冠心病、腎病、糖尿病的患者而言，相關研究結果表明，此類人群要盡早開始藥物降壓，而且降壓目標要選擇在130/80mmHg以下，對于腎功能衰竭、心力衰竭的患者降壓目標甚至可以更低一些。

張新華教授說，收縮壓/舒張壓超過人群最低平均水平115/75mmHg后，發生腦卒中、冠心病事件等心腦血管疾病的風險，與平均血壓水平呈對數線性關系，血壓越高發生心腦血管事件的風險就越大。通常定義的高血壓的起點或診斷標準是收縮壓140mmHg，舒張壓90mmHg。但有研究顯示，在收縮壓低于140mmHg的情況下，血壓與冠心病、腦卒中的死亡仍是一個對數線性關系，也就是收縮壓每升高20mmHg或舒張壓每升高10mmHg，心腦血管疾病發生的風險倍增。反過來說，人群平均收縮壓下降20mmHg，整個人群的心腦血管疾病病死率就會減少一半。人群平均血壓越低，發生心腦血管疾病的風險越低。

近萬人參與CHINOM研究試驗

張新華教介紹，對沒有其他疾病，血壓處于130～139/80～89mmHg范圍內正常高值血壓人群是否需要進行藥物降壓治療，是CHINOM研究所關注的問題。CHINOM研究要回答兩個問題：一是對沒有心腦血管疾病，沒有糖尿病和腎病的正常高值血壓人群，通過服用降壓藥物來控制血壓升高，和安慰劑比較，能否有效降低發生心血管疾病的風險。二是假如通過降壓藥物的干預能夠帶來心血管健康的獲益，這種健康獲益的程度與藥物治療帶來的副作用及花費等影響相比，在人群中是否值得推廣。

CHINOM的研究入選條件是，男性年齡45～79歲，女性50～79歲，因為女性相對發生心腦血管疾病的風險比男性稍微低一點，把年齡稍微提高一點可以增加整個研究的效率。血壓在正常高值范圍130～139mmHg/85～89mmHg，這是我們中國的正常高值血壓的標準。有一個以上的心血管疾病的危險因素。能夠參加研究并愿意簽署知情同意書。

CHINOM研究排除條件是：糖尿病、高血壓患者，血壓≥140/90mmHg，或正在服用降壓藥物;3個月內參加過其他臨床試驗;明顯的腎功能損傷;明顯的肝功能異常;鉀代謝異常;對試驗藥物過敏;患有腦卒中或心肌梗死;做過或計劃做冠狀動脈血管再造手術或搭橋手術;有腫瘤等其他嚴重疾病;準備受孕的女性;行動不便無法隨訪;有其他需要使用降壓藥物的指征;有使用研究用藥或其他降壓藥物的指征或禁忌;研究人員認為不能參加研究的其他情形。

張新華教授介紹，CHINOM的研究設計是一項隨機對照研究，部分開放的多中心臨床試驗研究，按照性別及年齡（<65歲或≥65歲）將10624例受試者分層隨機分配到4個治療組。第一組：替米沙坦40mg，qd（開放）;第二組：吲達帕胺緩釋片1.5mg，qod（開放）;第三組或第四組：安慰劑對照或降壓0號（雙盲）。

CHINOM研究設計的終點事件分為一級終點事件和次級終點事件。一級終點為心血管疾病復合終點，包括致死或非致死性卒中、心肌梗死、心血管疾病導致的死亡。次級終點事件包括新發高血壓（收縮壓≥140mmHg/舒張壓≥90mmHg）、新發糖尿病、TIA、心絞痛、心力衰竭住院、周圍血管疾病、腫瘤、腎功能損傷、全因死亡等。CHINOM研究一共篩查了15927例，其中的10624例隨機分到4個試驗組，分組后由于發現個別入組病例血壓超標，剔除757例后實際參與試驗的共9867例，4個組平均基線血壓水平沒有差異。CHINOM研究隨訪人年60522，平均隨訪6年。結果發生一級終點的事件數305例，發生次級終點事件數342例。

部分人群不推薦

服用降壓藥

張新華教授介紹，CHINOM研究結果顯示，通過隨訪各組血壓水平，綜合分析后發現降壓治療組較安慰劑對照組收縮壓多下降了2.49mmHg，舒張壓多下降了1.53mmHg。在心肌梗死、腦卒中和心血管疾病死亡等一級終點事件方面，KaplanMeler生存曲線顯示，安慰劑組與降壓治療組相比發生一級終點事件的風險無統計學意義，即降壓治療組和安慰劑組對照相比并沒有能夠降低發生心血管事件的風險。一級終點事件在各不同藥物治療組的差異分析顯示，安慰劑治療組和降壓治療組也非常相近，無統計學意義，即絕大多數的藥物降壓治療與安慰劑組比較并沒有能夠降低心腦血管事件的發生。在心力衰竭或心律失常住院、TIA、后循環缺血、周圍血管疾病、腫瘤、腎功能損傷及全因死亡等次級終點事件方面，KaplanMeler生存曲線顯示，安慰劑治療組和降壓治療組的兩組曲線幾乎完全重疊，沒有統計學意義。分析次級終點事件在各不同藥物治療組也都沒有顯著性差異。在CHINOM研究中盡管降壓治療組較安慰劑治療組收縮壓多下降了2.49mmHg，舒張壓多下降1.53mmHg，但兩組發生終點事件的概率并未同時下降，因此可以認為正常高值血壓人群但無嚴重并發癥的患者，或只有1～2心血管疾病危險因素，通過服用藥物來控制血壓并不能夠減少或預防嚴重并發癥的發生。

張新華教授說：“根據CHINOM研究可以得出一個簡單的結論，對于血壓在正常高值范圍，沒有發生過心腦血管疾病，糖尿病、腎病、腫瘤等嚴重疾病的個體中，不推薦服用降壓藥。”

CHINOM研究有助于精準防控與治療

“精準治療是未來我國高血壓防控研究領域需要重點關注。”劉力生教授說。

中國心血管健康聯盟副主席、中國正常高值臨床試驗研究協作組顧問委員會主任霍勇教授表示，CHINOM研究對當今高血壓精準分層防控具有重要指導意義。霍勇教授認為，CHINOM研究有三個方面重要的臨床意義，一是這一歷時十余年的隨機對照研究進一步深化和推動了我國高血壓防治工作，提升了臨床醫生對我國人群正常高值血壓現狀的認知，對于過去不清楚的正常高值血壓人群是否應該使用降壓藥來預防心腦血管事件以及否能獲益等問題，CHINOM研究給出了明確的回答，正常高值血壓人群不需要降壓，使用降壓藥物效果與安慰劑治療是一樣的，這一結論將有力地推動我國高血壓精準防控。二是，CHINOM研究比較了在正常高值血壓人群中分別使用ARB、利尿劑或者利血平復方制劑三類不同藥物的情況，結果是沒有差異。第三，強調了正常高值血壓人群只要沒有明確的心腦血管疾病、腎病和糖尿病，生活方式干預是目前主要推薦的降壓策略。霍勇教授強調，CHINOM研究對于現階段高血壓精準分層防控有著重要的指導意義，對于高風險人群應強化降壓，達到更低的血壓目標值，對于風險較低的人群則強調通過健康的生活方式來控制血壓。

北京力生心血管健康基金會理事長管廷瑞教授說，我國收縮壓超過140mmHg的人群將近3億，而超過130mmHg的人群則接近5～6億。如果把血壓治療閾值降低至130mmHg，就意味著要將5～6億人會被納入治療范圍。從目前我國高血壓防治現狀來看，我國現有醫療資源還尚未覆蓋血壓140mmHg以上人群，且CHINOM研究結果也表明，降壓藥物治療并不會使血壓低于140/90mmHg正常高值血壓人群獲益，因此CHINOM研究具有十分重要的現實意義。

中國高血壓聯盟主席、中國正常高值臨床試驗研究課題數據安全委員會主席王繼光教授說，CHINOM研究結果將為國內外指南更新提供重要的臨床證據，在未來將對高血壓防控和診療產生深遠影響。

霍勇教授說，“十一五”期間啟動的CHINOM課題研究為中國高血壓防治積累數據，提供了中國人自己的更多的循證醫學證據，而不是把國外的研究都照搬到中國來，也不是停留在人云亦云，未來應該有更多的中國證據為我國高血壓防治提供支撐，為制訂符合中國國情的高血壓診療指南提供有價值的參考。

中國高血壓聯盟秘書長、中國正常高值臨床試驗研究協作組協調負責人張宇清教授強調，經過十多年的努力，CHINOM研究為國內外正常高值血壓干預提供了重要證據，也為之后開展相關研究做出了重要探索。從臨床的角度來看，應該說長期以來有一個理念就是預防高血壓心腦血管并發癥血壓低一些更好，但這需要證據來進行支持。CHINOM研究結果給我們的一個重要啟示就是，對于高血壓的管理要秉持一個綜合管理的理念，血壓控制目標值也需要進行分層管理，對那些有并發癥的高危患者要進行積極的降壓干預，這也是有足夠證據支持的，但對于低危、中危的患者是否需要降壓藥物治療則需要開展更多的探索。

科學防控高血壓的

中國實踐

在5月13—15日線上舉辦的“第五屆世界高血壓大會”上，張新華教授向來自全球的學者分享了CHINOM研究成果，并強調高血壓防控是系統工程，需要全社會共同參與。

張新華教授在“臨床研究專場”報告中，進一步對CHINOM研究的中國實踐進行精練的總結闡述：中國人群45～79歲，血壓在正常高值范圍，有一個以上心血管疾病危險因素，從未發生過心腦血管疾病、腎病或糖尿病，符合以上條件的個體服用降壓藥物不會降低心腦血管疾病的風險，也不會增加或者減少發生其他心血管疾病，腎功能損傷，腫瘤、全因死亡的風險。以上結果在不同的降壓藥物治療組如ARB、利尿劑或者利血平復方制劑這三類藥物中都是類似的，三個治療組與安慰劑組對照相比都沒有顯著性差異，因此正常高值血壓人群不推薦使用降壓藥。高血壓一級預防即通過生活方式干預證明是有效的，相關的國內外指南也進行了推薦，對于血壓低于140mmHg的人群首選進行生活方式干預。CHINOM研究也在此提醒人們，血壓在正常高值范圍內的個體，通過健康的生活方式來控制血壓是最好的選擇。通過運動等非藥物方式來降低血壓，比如將血壓降至130mmHg或120mmHg以下，個體發生心腦血管疾病事件的概率就會明顯減少。CHINOM研究結果也支持目前中國和世界衛生組織以及其他國際組織的高血壓管理中的推薦，即沒有發生過心腦血管疾病、糖尿病、腎病等嚴重疾病的個體，如果血壓在正常高值130～139mmHg/80～89mmHg范圍，應該通過健康的生活方式來控制血壓。

“全球有12.8億高血壓患者，高血壓的知曉率、治療率、控制率均不容樂觀。”WHO非傳染性疾病司TaskeenKhan教授介紹了目前全球高血壓防控現狀并指出，2016年WHO推出了HEARTS項目，主要目標就是減少心血管病導致的過早死亡，為世界各國開展心血管病防控工作提供支持。TaskeenKhan教授介紹，HEARTS工具包是由WHO聯合全球多個高血壓相關專業學會于2017年開發，旨在幫助基層醫療機構提高預防診療管理心血管疾病的能力，改善人群高血壓防治效果。

張新華教授以河南省為樣板介紹了HEARTS工具包在中國的實踐情況。自2017年HEARTS項目啟動以來，5年來HEARTS項目培訓團隊支撐著800多個鄉鎮社區醫療機構的高血壓防治工作，為62萬居民提供了高血壓篩查，為28萬余高血壓患者提供了治療和隨診。張新華教授表示，高血壓是人類可以控制的主要致死致殘危險因素，“全球高血壓控制行動宣言”的目的是號召全球衛生行政和專業機構行動起來，落實最佳控制策略;幫助基層醫療機構成為高血壓防控的核心;提倡醫療專業和非專業人員的團隊協作，營造以患者為中心的高血壓防控條件;使用基于證據的簡單、標準化治療路徑，以及高質量、用得到、用得起、可持續供應的降壓藥物;通過日常門診和人群篩查項目檢出患者，及時控制血壓達標。HEARTS項目幫助醫療服務體系制訂基于證據、可推廣、可持續的心血管病防治政策，包括選定適合當地條件的特定藥品，特定劑量和特定復診間隔的治療路徑，采用符合國際標準的血壓測量設備，進而提高防治高血壓和心血管病的實力。更為重要的是，在衛生行政主管部門的支持下項目組專家嚴格培訓基層醫療機構專業人員，依據即時監督系統提供的信息，幫助各級衛生行政機構和基層醫療機構改善高血壓防治的質量。在中國河南省實施的HEARTS高血壓防治項目結果，證明了行動宣言和其推薦的最佳方案是可實施、可推廣、可持續的，在全球宣傳推廣行動宣言可以提升高血壓防治水平，幫助更多高血壓患者遠離死亡和殘疾。（封面圖為中國心血管健康聯盟副主席、中國正常高值臨床試驗研究協作組顧問委員會主任霍勇教授）