伏立康唑治療AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病患者療效與劑量的相關(guān)性及安全性

李金卓 嚴汝慶 李曉云 劉燕飛

[摘要]目的分析伏立康唑治療艾滋病（AIDS）合并馬爾尼菲籃狀菌（TM）病患者療效與劑量的相關(guān)性及安全性。方法選擇賀州市人民醫(yī)院2019年1月至2020年3月收治的50例AIDS合并TM病患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分成對照組和方案組，每組各25例，對照組采用負荷劑量伏立康唑治療，方案組先采用負荷劑量伏立康唑治療，而后采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量，比較兩組患者治療期間的不良事件發(fā)生率、治療總有效率、平均住院時間及平均住院費用。結(jié)果方案組患者治療期間不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，治療總有效率顯著高于對照組，平均住院時間顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論伏立康唑治療AIDS合并TM病患者的療效與安全性均較高，且其治療效果與劑量密切相關(guān)，需要臨床在治療過程中對患者行血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果合理調(diào)整其用藥劑量，以提高患者治療效果。

[關(guān)鍵詞]伏立康唑;艾滋病;馬爾尼菲藍狀菌病;劑量;血藥濃度

[中圖分類號]R512.91;R519

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）11-0005-05

艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），是一種由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所致的惡性傳染病，不僅可引發(fā)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、盜汗、虛弱、全身淋巴結(jié)腫大等癥狀，同時還易誘發(fā)其出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如皮膚和黏膜損傷、馬爾尼菲籃狀菌（talaromycesmarneffei，TM）病等，其中以并發(fā)TM多見[1]。兩者合并存在，不僅會加重患者機體不適癥狀，同時還可加速AIDS病情發(fā)展，從而對患者生命安全構(gòu)成嚴重威脅，因此，臨床需盡早采取有效方案對患者進行治療，以便改善其預后[2]。既往，臨床多采用兩性霉素B對AIDS合并TM病患者進行治療，雖有一定效果，但易引發(fā)患者出現(xiàn)較嚴重的不良反應，從而導致患者治療耐受性較低，現(xiàn)代臨床多采用伏立康唑（voriconazole）對患者進行治療，該藥物具有良好的治療效果和安全性，但需要監(jiān)測血藥濃度以指導臨床合理調(diào)整用藥劑量，才能保證治療效果[3]。基于此，本研究分析伏立康唑治療AIDS合并TM病患者療效與劑量的相關(guān)性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇賀州市人民醫(yī)院2019年1月至2020年3月收治的50例AIDS合并TM病患者作為研究對象，納入標準：1符合《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標準》[4]中關(guān)于AIDS合并TM病的診斷標準者;2對本研究目的和方法知情同意者。排除標準：1發(fā)生不可耐受的不良事件/嚴重不良事件而中途終止的患者;2妊娠期和哺乳期女性。采用隨機數(shù)字表法將其分成對照組和方案組，每組各25例，對照組男女比例為2∶3，年齡27～68歲，平均（45.26±2.15）歲，病程1～4年，平均（2.09±0.47）年;方案組男女比例為11∶14，年齡29～67歲，平均（45.28±2.13）歲，病程1～4年，平均（2.12±0.48）年。

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會已批準本研究立項。

1.2方法

對照組采用負荷劑量伏立康唑（湖北午時藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20140139，規(guī)格：200mg×6片）治療，第1個24h，每12小時給藥1次，靜脈滴注，每次6mg/kg，后維持4mg/kg劑量，每12小時給藥1次。體溫控制、癥狀改善后，也可改為口服維持200mg，2次/d。使用伏立康唑共14d，然后改為伊曲康唑（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020367，規(guī)格：0.1g×14片）200mg，口服，q12h。方案組先采用負荷劑量伏立康唑治療，而后采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑劑量，即第1個24h，每12小時給藥1次，靜脈滴注，每次6mg/kg，48h達穩(wěn)態(tài)血藥濃度后（第3天即第五劑給藥前30min）采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（第一次），每12小時給藥1次。若有劑量調(diào)整，則再經(jīng)48h后（第5天即第十劑給藥前30min）再次采血監(jiān)測伏立康唑的血藥谷濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（第二次）。體溫控制、癥狀改善后，也可改為口服維持200mg，2次/d。使用伏立康唑共14d，調(diào)整伏立康唑劑量，從靜脈序貫口服給藥時，48h后重新監(jiān)測伏立康唑谷濃度，必要時再根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（第三次）。然后改為伊曲康唑200mg，口服，q12h。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療期間的不良事件發(fā)生率、治療總有效率、平均住院時間、平均住院費用，治療4周后，根據(jù)《艾滋病診療指南》[5]中相關(guān)標準判定療效：治療后，患者感染癥狀消失，病原學、實驗室檢查均恢復正常為治愈;治療后，患者感染癥狀明顯減輕，病原學或?qū)嶒炇覚z查中一項未恢復正常為顯效;治療后，患者感染癥狀明顯減輕，但病原學或?qū)嶒炇覚z查均未恢復正常為好轉(zhuǎn)：治療后，患者感染癥狀未改善，且病原學或?qū)嶒炇覚z查均未恢復正常為無效，總有效率=（治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學分析

采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況比較

方案組患者治療期間的不良事件發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療總有效率比較

方案組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者平均住院時間及平均住院費用比較

方案組患者平均住院時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3討論

AIDS是一種病死率極高的惡性傳染病，屬于嚴重威脅全球公共衛(wèi)生與安全的重大問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，到目前為止已造成3500多萬人病死[6-7]。截至2017年底，全球有94萬人死于艾滋病毒相關(guān)病癥。全球現(xiàn)存活有3690萬HIV/AIDS患者，有2170萬例正在接受高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART），俗稱“雞尾酒療法”，現(xiàn)又稱抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療[8]。根據(jù)我國衛(wèi)生健康委員會疾病預防控制局權(quán)威發(fā)布的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2018年全國法定傳染病疫情報告的AIDS患者發(fā)病人數(shù)為65779人，病死人數(shù)為19107人，可見，我國艾滋病流行形勢依然嚴峻[9]。艾滋病不僅會引發(fā)患者機體出現(xiàn)多種不適癥狀，同時還會破壞其機體免疫系統(tǒng)，使其逐漸喪失對各種疾病的抵抗能力而并發(fā)各類疾病，TM病便是AIDS患者最常見的并發(fā)癥之一，TM是條件致病性雙相真菌，主要感染免疫缺陷人群，尤其是AIDS患者[10]。AIDS合并TM病不僅可引發(fā)患者出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、咳嗽、皮疹、臍凹樣皮疹、全身淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大等癥狀，隨著病情持續(xù)進展，還易誘發(fā)其出現(xiàn)多器官功能衰竭，最終導致其病死，有相關(guān)數(shù)據(jù)表明，AIDS合并TM病患者的病死率高達33.3%，因此，臨床需盡早采取有效方案對患者進行治療，以改善其預后[11]。

多項權(quán)威指南均推薦兩性霉素B和伊曲康唑作為治療TM病的常用藥物，伏立康唑亦是治療方案選擇之一，對此，有研究人員采用伏立康唑和兩性霉素B對AIDS合并TM病患者進行治療，結(jié)果顯示，伏立康唑和兩性霉素B治療AIDS合并TM病的有效率無顯著差異，但兩性霉素B治療組臨床毒副反應較重且出現(xiàn)了血清肌酐的升高，而伏立康唑組患者肝、腎損害等不良反應較少，說明相比于兩性霉素B，伏立康唑治療安全性更高[12-13]。

從兩組病例方案組谷濃度共監(jiān)測32例次的分布情況分析，血藥濃度范圍為0.2～13.1μg/ml，其中有效谷濃度（≥1μg/ml）有45例（90.00%），安全谷濃度（≤6.0μg/ml）有39例（78.00%），在有效且安全的谷濃度范圍內(nèi)（1.0～6.0μg/ml）有34例（68.00%），提示谷濃度偏高（7例，21.88%）仍占較高比例。方案組患者臨床治療總有效為24例（96.00%），有7例次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果超出安全范圍。本研究給予相同劑量，在相似的時間點監(jiān)測其血藥濃度，卻出現(xiàn)較大的個體差異，提示血藥濃度監(jiān)測的必要性。

本研究結(jié)果顯示，方案組患者治療期間不良事件發(fā)生率顯著低于對照組（P<0.05），其中1例出現(xiàn)不良反應的患者血藥濃度監(jiān)測結(jié)果為9.8μg/ml。給予相同的劑量，在相似的時間點監(jiān)測其血藥濃度，卻出現(xiàn)較大的個體差異，雖然本研究的樣本例數(shù)偏少，但仍提示血藥濃度監(jiān)測的必要性。在實際臨床應用中，應根據(jù)監(jiān)測的血藥濃度調(diào)整伏立康唑的給藥劑量，使患者的血藥濃度達到有效的安全范圍。方案組患者治療總有效率顯著高于對照組，平均住院時間顯著短于對照組（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組（P>0.05），提示對患者采用伏立康唑治療，既能提高患者的治療有效率，還可以降低不良事件發(fā)生率，縮短患者住院時間，因而具有良好的經(jīng)濟效益和社會效益。

伏立康唑是一種廣譜的第二代三唑類抗真菌藥，其作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。臨床上主要用于治療侵襲性曲霉病、對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）引起的嚴重侵襲性感染、足放線菌菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染，對治療青霉菌屬感染亦有效[14-15]。然而，因AIDS合并TM病患者通常同時合用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、抗結(jié)核藥物等，使用伏立康唑時可能存在復雜的相互作用，可能會使藥物濃度達不到有效治療范圍，從而增加臨床合理用藥的難度，影響臨床治療效果，甚至是治療失敗。另外，伏立康唑具有較強的靶點親和力，通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其代謝具有飽和性[16]。CYP2C19在其代謝中有重要作用，該酶具有基因多態(tài)性，所以其藥代動力學呈非線性，個體間藥代動力學差異較大。暴露藥量增加的比例遠大于劑量增加的比例，因而個體間用藥差異較大。上述酶的抑制劑或誘導劑可能分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。研究表明，若給予常規(guī)劑量的伏立康唑，僅49%的患者血藥濃度達標，達標率低[17]。因此，國內(nèi)指南推薦：對肝功能不全患者、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥代動力學藥物的患者、細胞色素P4502C19基因突變的患者、發(fā)生不良事件或療效欠佳的患者、重癥真菌感染危及生命的患者應進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測[18]。雖然國外一些指南推薦使用伏立康唑的患者應監(jiān)測血藥濃度以指導其臨床用藥，但是目前國際上尚無伏立康唑個體化用藥指南，僅法國、加拿大、澳大利亞有伏立康唑血藥濃度推薦的目標范圍，分別為1～4、1.5～5.0、1～6μg/ml，國內(nèi)外指南推薦的伏立康唑血藥濃度目標范圍如有效谷濃度、安全谷濃度和推薦范圍及采樣時間均不一致[19-20]。

本研究中，對兩組AIDS合并TM病患者分別按照藥品說明書采用負荷劑量伏立康唑治療（對照組）及先采用負荷劑量伏立康唑治療，而后采血監(jiān)測伏立康唑的血藥濃度，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整伏立康唑的劑量（方案組）。結(jié)果顯示，方案組患者平均住院時間顯著短于對照組，治療期間不良事件發(fā)生率均顯著低于對照組，方案組患者治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）;方案組患者平均住院費用略高于對照組（P>0.05），提示通過監(jiān)測伏立康唑血藥濃度合理調(diào)整用藥劑量，對提高患者治療效果具有重要影響。

本研究結(jié)果提示伏立康唑治療AIDS合并TM病患者的療效與其劑量密切相關(guān)，且治療效果良好、安全性高，但本研究的樣本數(shù)量較少，可信度存在一定不足，這是本研究的局限之處，在后續(xù)研究過程中，將進一步擴大樣本量，進行更深入的探究，明確伏立康唑劑量影響其治療效果的作用機制。

綜上所述，伏立康唑治療AIDS合并TM病患者的療效與安全性均較高，其治療效果與劑量密切相關(guān)，需要臨床在治療過程中對患者血藥濃度進行監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果合理調(diào)整其用藥劑量，以提高患者治療效果。

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（收稿日期：2021-11-23）