預測胎兒生長受限相關因子的研究進展

毛冰昆 吳雪 姜亞倩 盧克新

[摘要]胎兒生長受限（FGR）是產科常見并發(fā)癥，其病因及發(fā)病機制至今尚未完全闡明，常為多種因素共同作用的結果，可導致多種不良妊娠結局，包括胎兒宮內窘迫、胎死宮內、低出生體重兒、早產、新生兒窒息等，還可引起兒童體格、智力發(fā)育異常及成年后的代謝綜合征、心血管疾病、糖尿病等。因妊娠期不易對其做出診斷，多為產后確診。為早診斷、早干預，改善FGR預后，降低母胎不良結局，近年來有不少研究傾向于對FGR的預測，尤其是胎盤及母體血清中相關因子的異常表達，相關因子主要包括血管內皮生長因子、胎盤生長因子、胰島素樣生長因子、妊娠相關血漿蛋白A、血管生成素以及基質金屬蛋白酶-9，本文對具有該疾病預測作用的相關因子進行歸納綜述。

[關鍵詞]胎兒生長受限;預測作用;相關因子;妊娠

[中圖分類號]R714.5

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）11-0072-04

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）也稱宮內生長受限，是妊娠常見并發(fā)癥之一，指多種因素影響導致胎兒應有的生長潛力受損，診斷標準為估計胎兒體重小于對應孕齡體重第10百分位數或低于其平均體重兩個標準差[1]。FGR發(fā)病率為6.39%，病死率達正常圍生兒的4～6倍，占我國圍生兒病死總數的42.3%[2]。母體、胎兒、胎盤及臍帶等多種因素均可引起FGR，其中40%的FGR病因不明，稱為特發(fā)性宮內生長受限[3]，FGR病因復雜，但發(fā)病共同途徑為胎盤血流灌注異常導致胎兒所需營養(yǎng)物質缺乏[4]。FGR可引起多種母嬰不良結局，不僅包括胎兒宮內窘迫、胎死宮內、低出生體重兒、早產、新生兒重度窒息等，還可引起兒童智力發(fā)育異常及成年后代謝綜合征、心血管疾病[4]。因此盡早預測FGR，及時干預，適時、適式終止妊娠，可降低圍生兒發(fā)病率。本文就目前國內外對FGR具有預測作用相關因子的研究進展進行綜述，以期為該疾病的預防提供理論依據。

1血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF是二硫鍵構成的糖蛋白二聚體[5]，是一種高效促有絲分裂因子，可特異性作用于血管內皮細胞刺激新血管生成，并且維持血管壁的完整性和通透性[6]，主要分布于細胞滋養(yǎng)細胞、血管內皮細胞和合體滋養(yǎng)細胞，通過特異性膜受體介導發(fā)揮效應[7]。血管發(fā)生和血管化是構成胎盤血管網的基礎，VEGF通過旁分泌作用于胎盤血管內皮細胞上的受體，促進內皮細胞增生、分化、浸潤，在整個孕期均有較高表達[8]。VEGF與子宮螺旋小動脈重塑有密切聯系，其與滋養(yǎng)細胞及內皮細胞相互作用，刺激血管形成，維持滋養(yǎng)細胞侵襲能力，將螺旋小動脈變成高排低阻的血管[9]。同時，VEGF還影響NO等多種血管舒張因子的分泌，刺激前列腺素釋放，使血管通透性增強[10]。陳忠等[11]對60例孕婦的研究表明，FGR組肘靜脈、羊水、臍靜脈中VEGF表達明顯低于正常組。可見，VEGF表達下降，會使胎盤血管生成減少，胎兒胎盤網循環(huán)阻力增加，母胎物質交換障礙，新生兒出生體重下降。

2胎盤生長因子（placenta growth factor，PLGF）

PLGF是一種同二聚體分泌型糖蛋白，是VEGF家族成員之一[12]，主要在胎盤組織中表達，與VEGF具有高度同源性，通過與其特異性受體VEGFR-1結合發(fā)揮生物學作用[13]。一方面通過自分泌作用促進滋養(yǎng)細胞增殖、侵襲及分化，誘導內皮細胞增生、激活以及抑制其凋亡;另一方面通過旁分泌調節(jié)胎盤微血管形成及子宮螺旋動脈重塑，還可協同VEGF，增強血管通透性，促進胎盤部位血管生成[5]。正常妊娠過程中，PLGF隨著孕周的增加而增加，達到峰值后繼而下降。FGR發(fā)生時，胎盤絨毛細胞發(fā)育異常，滋養(yǎng)細胞浸潤不良，合體滋養(yǎng)細胞合成及分泌PLGF能力減退。PLGF分泌水平降低時，會影響絨毛滋養(yǎng)細胞生成及內皮細胞增生，導致新生血管形成減少，使絨毛血管數量減低，管腔變窄，胎盤血流量減少，影響母胎物質交換，進而導致FGR[12，14]。Szukierwicz等[15]研究表明，FGR組胎盤血管中PLGF濃度明顯低于正常組，導致胎盤血管阻力增加，從而影響胎盤灌注。劉兆敏等[16]對326例孕婦進行研究發(fā)現，PLGF在FGR組三個時期表達水平均顯著低于正常妊娠組。因此，可以通過孕期檢測母血中PLGF濃度間接評估胎兒宮內生長發(fā)育是否符合孕周情況。

3胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGF）

IGF是一種與胰島素結構類似的多肽激素，是胚胎時期重要的生長發(fā)育激素之一[17]，與IGF結合蛋白（IGFBP）結合后可促進有絲分裂和肽的合成，具有促進糖類、蛋白質和脂肪的合成作用以及抑制蛋白質、脂肪的降解作用[18]。IGF包括IGFI和IGFII，IGFI可促進胎盤基底膜滋養(yǎng)細胞表面糖轉運蛋白表達，從而促進母胎營養(yǎng)物質轉運[19]，可影響胎盤運輸葡萄糖和氨基酸等營養(yǎng)物質，與胎兒葡萄糖供應調節(jié)呈正相關;也可使胎兒大腦少突膠質細胞數量增多，促進神經元生長[20]。IGFII主要促進細胞增殖、分化、合成及代謝，與著床前胚胎的發(fā)育、滋養(yǎng)細胞侵入母體蛻膜密切相關[21]。張培蓮等[22]對50例孕婦的研究中發(fā)現，FGR組母體及臍帶血血清中IGFI、IGFII水平均低于正常組，且FGR組新生兒出生體重及胎盤的重量也低于正常組。可見胎盤組織IGF水平高低可影響胎兒及胎盤生長發(fā)育，IGF水平降低是FGR的危險因素。

4妊娠相關血漿蛋白-A（PAPP-A）

PAPP-A是由胎盤及蛻膜組織產生的具有胰島素樣生長因子作用的大分子糖蛋白[23]，對配子的發(fā)育、受精卵著床、早期胎盤滋養(yǎng)層細胞浸潤及胚胎生長發(fā)育作用顯著，于孕早期即可在母體血清中檢測到，主要用于21-三體、18-三體的產前篩查。PAPP-A作為IGFBP4的蛋白酶，能增加IGF的生物利用度，調節(jié)葡萄糖和氨基酸于胎盤中的轉運，刺激細胞生長[24]。胎兒生長受限時，胎盤浸潤不足，血液供應較少，胎盤功能低下呈缺氧狀態(tài)，分泌PAPP-A的水平降低，從而血清中缺乏足夠的IGF與胎盤滋養(yǎng)細胞受體結合，使胎盤及胎兒生長發(fā)育能力降低[25]。嚴東琴等[26]對173例孕婦進行回顧性研究，FGR組孕婦PAPP-A水平低于對照組，且PAPP-A預測FGR的靈敏度為82.2%，特異度為56.6%，表明PAPP-A預測該疾病價值較高，孕期監(jiān)測PAPP-A，可提高FGR診療。

5血管生成素（angiopoietin，Angs）

Angs是新近發(fā)現的可調節(jié)血管發(fā)生的促血管生成因子家族，Ang-1、Ang-2是其家族中的重要成員[27]。母嬰主要通過胎盤組織進行物質交換，胎盤血管網的形成對維持妊娠至關重要。血管生成是胎盤血管網形成的關鍵，促血管生成因子與抗血管生成因子之間的表達失調會導致胎盤血管網形成異常，VEGF/Fit-1和Ang/Tie-2兩條途徑共同參與其調節(jié)[28]。Ang-1與Tie-2結合后能激活受體并促進其磷酸化，有利于維持胎盤血管的穩(wěn)定;Ang-2與Tie-2結合后能阻斷Ang-1維持血管穩(wěn)定的作用，使內皮細胞浸潤、遷移能力增強，促進胎盤血管生成[27]。有學者對FGR動物模型進行研究，結果顯示Ang-1、Ang-2在整個孕期均有表達，其不同妊娠時期表達水平的變化提示Ang-1、Ang-2不僅參與了FGR的發(fā)生，還參與了其病理過程的發(fā)展[29]。程國梅等[30]對60例孕婦進行研究，FGR組母血、臍血及胎盤組織中Ang-2表達低于正常組，推測Ang-2在胎盤發(fā)育中起重要調節(jié)作用。Angs表達的下降會導致胎盤各級絨毛及血管發(fā)育不良，與FGR發(fā)病密切相關。

6基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）

基質金屬蛋白酶（MMPs）是滋養(yǎng)細胞分泌的唯一有效的活性依賴于鋅離子的金屬蛋白酶，能夠使細胞外基質中的生物大分子降解[31]，MMP-9是其家族中的一員，屬明膠酶類，在妊娠初期可降解子宮內膜，促使滋養(yǎng)細胞植入，使滋養(yǎng)細胞沿螺旋動脈侵襲、浸潤，血管肌層被纖維蛋白物質替代，血管擴張，低阻力動脈系統形成。滋養(yǎng)細胞侵襲、浸潤需蛋白水解酶對細胞外基質進行降解[32]。有學者對FGR及正常孕婦胎盤組織MMP-9進行研究，結果顯示存在病理改變的胎盤組織中MMP-9水平明顯低于正常孕婦組，提示MMP-9水平降低與胎兒生長受限的胎盤病理改變相關[32]。MMP-9表達降低會導致子宮肌層浸潤異常，胎盤著床過淺，從而導致胎盤組織缺血缺氧，與FGR的發(fā)生密切相關。

綜上所述，FGR是導致圍生兒病死和遠期各種不良結局的主要原因，目前主要治療方法為營養(yǎng)支持、改善胎盤微循環(huán)及降低母體高凝狀態(tài)，必要時需以合適分娩方式終止妊娠。近年來關于FGR預測作用的研究逐漸開展，希望未來在臨床上可將上述相關因子作為預測該疾病的指標，為FGR的預防及治療提供一條新途徑。

[參考文獻]

[1] American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Obstetrics and the Society for Maternal-FetalMedicin.ACOG Practice Bulletin No.204： Fetal Growth Restriction[J].Obstetrics & Gynecology，2019，133（2）：97-109.

[2]潘平山，覃嘉怡.胎盤循環(huán)與胎兒生長受限的研究進展[J].實用婦科內分泌雜志，2018，5（20）：13-14.

[3]肖靜，朱付凡.140例胎兒生長受限孕周及相關因素分析[J].實用婦產科雜志，2011，27（7）：539-542.

[4]Nardozza LM，Caetano AC，Zamarian AC，et al.Fetal growth restriction：current knowledge[J].Arch Gynecol Obstet，2017，295（5）：1061-1077.

[5]李意，蔣曉敏.母體血清CXCL12、CXCR4、VEGF及PLGF的水平與子癇前期及其合并FGR的相關性研究[J].中國婦幼健康研究，2020，31（2）：247-251.

[6]孟茜，陳海霞，孫波，等.胎兒生長受限VEGFA和VEGFR2在胎盤中的表達[J].中國婦產科臨床雜志，2016，17（3）：241-243.

[7]李帆，馮玲.血管內皮生長因子與胎兒生長受限的研究進展[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2007，15（3）：118-121.

[8]任青，胡平，黃光榮.血管內皮生長因子在胎兒生長受限中的作用[J].中國婦幼保健，2008，23（29）：4190-4191.

[9]郭利，鐘少平.血管內皮生長因子、基質細胞衍生因子-1在胎兒生長受限體內的表達[J].實用醫(yī)學雜志，2009，25（6）：897-899.

[10]程凌.胎兒生長受限患者VEGF、NO水平的變化及其意義[D].昆明：昆明醫(yī)學院，2007：14-16.

[11]陳忠，張婷，許建娟.血管內皮生長因子在胎兒生長受限中的表達[J].現代中西醫(yī)結合雜志，2011，20（5）：528-529.

[12] Fishel Bartal M，Sibai BM.Eclampsia in the 21st century[J].Am J Obstet Gynecol，2020，24（5）： 626-631.

[13] Chau K，Hennessy A，Makris A.Placental growth factor and pre-eclampsia[J].Hum Hypertens，2017， 31（12）：782-786.

[14]顏耀華，李力，王云，等.胎盤生長因子于胎兒生長受限時在胎盤及蛻膜組織中的表達[J].第三軍醫(yī)大學學報，2007，29（3）：203-206.

[15] Szukierwicz D，Szewczyk G，Watroba M.Isolated placental vessel responseto vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in normal and growth restricted pregnancy[J].Gynecol Obstet Invest，2005， 59（2）：102.

[16]劉兆敏，蒲元林，吳慧捷，等.不同孕期胎盤生長因子和血管內皮生長因子水平與胎兒生長受限發(fā)生風險的關聯分析[J].福建醫(yī)科大學學報，2020，54（5）：333-338.

[17] Agrogiannis GD，Sifakis S，Patsouris ES，et al. Insulin-like growth factors in embryonic and fetal growth and skeletal development （Review）[J].Mol Med Rep，2014，10（2）：579-584.

[18]張永芬.胰島素樣生長因子與胎兒生長受限的相關性分析[J].深圳中西醫(yī)結合雜志，2019，29（7）：173-174.

[19]周尚謙.胰島素樣生長因子-1介導營養(yǎng)限制所致胎兒生長受限中的胎盤機制初步研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學，2017：39-48.

[20] Banjac L，Kotur-Stevuljevic? J，Gojkovic? T，et al. Relationship between insulin-like growth factor type 1 and intrauterine growth[J].Acta Clin Croat，2020， 59（1）：91-96.

[21] Roberts CT，Owens JA，Sferruzzi-Perri AN.Distinct actions of insulin-like growth factors （IGFs） on placental development and fetal growth： lessons from mice and guinea pigs[J].Placenta，2008，29（3）：42-47.

[22]張培蓮，劉寶琴，李桂林，等.胰島素樣生長因子及胰島素樣生長因子結合蛋白-3與胎兒生長受限的關系[J].中華婦產科雜志，2002，37（2）：4-7.

[23] Albu AR，Anca AF，Horhoianu VV，et al.Predictive factors for intrauterine growth restriction[J].Med Life， 2014，7（2）：165-171.

[24] Morris RK，Bilagi A，Devani P，et al.Association of serum PAPP-A levels in first trimester with small for gestational age and adverse pregnancy outcomes： systematic review and meta-analysis[J].PrenatDiagn， 2017，37（3）：253-265.

[25]馬艷飛.孕婦血清PAPP-A、β-HCG水平與GDM、PE、FGR的相關性[D].鄭州：鄭州大學，2019：13.

[26]嚴東琴，譚琴.孕婦血清PAPP-A及β-HCG水平對子癇前期和胎兒生長受限發(fā)生的預測作用研究[J].黑龍江醫(yī)藥，2021，34（4）：791-794.

[27] Yin J，Gong G，Liu X.Angiopoietin： A Novel Neuroprotective/Neurotrophic Agent[J].Neuroscience， 2019，5（38）：177-184.

[28]董素芹，周強，朱玉春.血清中Ang-1，Ang-2，VEGF與胎兒生長受限的相關性分析[J].濰坊醫(yī)學院學報，2020，42（4）：276-278.

[29]謝惠萍.胎兒生長受限的新研究進展[J].醫(yī)學理論與實踐，2015，28（1）：33-35.

[30]程國梅，管秀娟，張婷，等.促血管生成素-2與胎兒生長受限發(fā)病的關系[J].實用醫(yī)學雜志，2012，28（5）：731-733.

[31] Labrie M，St-Pierre Y.Epigenetic regulation of mmp-9 gene expression[J].Cell Mol Life Sci，2013，70（17）： 3109-3124.

[32]余艷紅，王志堅.胎兒生長受限胎盤病理改變與絨毛滋養(yǎng)細胞基質金屬蛋白酶9的表達關系[J].中華圍產醫(yī)學雜志，2003，6（4）：24-26.

（收稿日期：2021-12-09）