乙肝肝硬化患者血清炎癥因子水平與FibroScan參數相關性及對預后預測價值分析△

王 丹

(新鄉醫學院第三附屬醫院感染性疾病科 新鄉 453000)

慢性乙型病毒性肝炎是臨床上常見的慢性傳染性疾病，是由乙型肝炎病毒感染引起的肝臟疾病，隨著乙型肝炎病毒長期反復作用于肝臟，導致肝細胞變性、壞死，最終發展為乙肝肝硬化，但大部分乙肝肝硬化患者無特異性癥狀，且其生物學指標多表現為正常水平，較難發現，一旦病情進展至失代償期會出現肝衰竭、腹水、脾腫大等嚴重癥狀[1-3]。目前，肝組織活檢術是臨床診斷肝硬化及判斷其肝纖維化程度的金標準，但此法屬于有創材質，可重復性差，無法長期、動態反映肝硬化病情[4]。瞬時彈性成像技術(FibroScan)是在超聲技術基礎上發展而來的影像學檢查手段，可通過肝臟彈性值(LSM)反映肝硬化度及纖維化程度[5]。因此，本研究通過檢測乙肝肝硬化患者的FibroScan參數LSM值，分析其與血清炎癥因子的相關性及對預后的預測價值，以期為臨床診治乙肝肝硬化提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

征得本院醫學倫理委員會同意，選取2020年1月-2020年10月于本院就診的60例乙肝肝硬化患者為A組，60例慢性乙型病毒性肝炎患者為B組，另選取同期于本院體檢的60例健康志愿者為C組。A組男32例，女28例；年齡37～63歲，平均年齡(45.26±4.10)歲。B組男34例，女26例；年齡42～61歲，平均年齡(45.11±5.93)歲。C組男33例，女27例；年齡40～64歲，平均年齡(45.73±5.36)歲。3組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)經臨床、實驗室、影像學等相關檢查確診，符合乙肝肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎的診斷標準[6]；(2)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)伴HIV、巨細胞病毒、嗜肝病毒、人類皰疹病毒感染者；(2)伴脂肪肝、酒精肝、自身免疫性感染、原發性肝癌者；(3)伴代謝性疾病者；(4)伴心、肺、腎嚴重原發性疾病者；(5)伴內分泌系統疾病者；(6)伴血液系統疾病者；(7)妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 方法

采集受試者早晨空腹血液樣本送檢，采集血清用酶聯免疫吸附試法(ELISA)檢測可溶性細胞間粘附分子-1(sICAM1)、干擾素-γ(IFN-γ)、白介素-21(IL-21)、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、可溶性P選擇素(sP-selection)水平，所用儀器為美國Molecular Devices Flexstation 3酶標儀(美國RD公司)，試劑盒購自上海恒源生物技術有限公司。采用FibroScan瞬時彈性掃描儀(法國Echosens公司)掃描肝臟組織，選擇患者的右側腋前線至腋中線第7、8或8、9肋間作為監測點，測定肝臟組織的彈性值(LSM)，連續有效檢測10次，取中位值作為最終檢測結果。隨訪3個月，根據生存狀況將60例乙肝肝硬化患者分為死亡組(n=11)、生存組(n=49)，比較兩組血清sICAM1、MIF、sP-selection、IFN-γ、IL-21水平及LSM值。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 3組血清sICAM1、MIF、sP-selection、IFN-γ、IL-21水平及LSM值比較

A組、B組血清sICAM1、MIF、sP-selection水平及LSM值顯著高于C組，血清IFN-γ、IL-21水平顯著低于C組(P<0.05)；A組血清sICAM1、MIF、sP-selection水平及LSM值顯著高于B組，血清IFN-γ、IL-21水平顯著低于B組(P<0.05)，見表1。

表1 3組血清sICAM1、MIF、sP-selection、IFN-γ、IL-21水平及LSM值比較

2.2 不同預后結局患者血清sICAM1、MIF、sP-selection、IFN-γ、IL-21水平及LSM值比較

死亡組血清sICAM1、MIF、sP-selection水平及LSM值顯著高于存活組，血清IFN-γ、IL-21水顯著低于存活組(P<0.05)，見表2。

表2 不同預后結局患者血清sICAM1、MIF、sP-selection、IFN-γ、IL-21水平及LSM值比較

2.3 乙肝肝硬化患者血清sICAM1、MIF、sP-selection、IFN-γ、IL-21水平與LSM值的相關性分析

Pearson相關性分析顯示：乙肝肝硬化患者的血清sICAM1、MIF、sP-selection水平與LSM值呈正相關(r>0，P<0.05)，血清IFN-γ、IL-21水平與LSM值呈負相關(r<0，P<0.05)，見表3。

表3 乙肝肝硬化患者血清sICAM1、MIF、sP-selection、IFN-γ、IL-21水平與LSM值的相關性分析

2.4 多因素COX回歸分析乙肝肝硬化患者近期死亡的獨立危險因素

多因素COX回歸分析顯示：血清sICAM1、IL-21、IFN-γ及LSM值是乙肝肝硬化患者近期死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 多因素COX回歸分析乙肝肝硬化患者近期死亡的獨立危險因素

3 討論

肝硬化是慢性乙型病毒性肝炎病程中肝纖維化發展的最終階段，是由于肝細胞長期反復損害引起的肝臟組織質地變硬、彈性變差，乙肝肝硬化的病程包括代償期和失代償期，前者經治療其生存期可達10年及以上，后者可能會出現腹水、脾腫大、肝衰竭等各種并發癥，患者5年生存率僅為14%～35%[7]。因此，加強對乙肝肝硬化患者的病情判斷，對臨床治療控制病情進展、延長患者生存期尤為重要。FibroScan技術是目前臨床上應用最為廣泛的無創纖維化診斷手段之一，可通過測量LSM值反映肝臟硬度及肝纖維化程度，以無創、無痛、快速、簡單、客觀性好、可重復性強而逐漸受到臨床青睞[8]。目前，臨床上關于FibroScan技術可反映乙肝肝硬化患者的肝臟硬度及肝纖維化程度的報道較多，但關于FibroScan技術對乙肝肝硬化患者病程中炎癥狀態評估的報道尚不充分。

乙肝肝硬化患者的病程中由于乙肝病毒的反復、持續性感染會導致機體炎癥因子異常激活，多種炎癥細胞因子共同作用促進肝臟纖維化發展[9]。sICAM1是T細胞與靶細胞有效作用的一種黏附分子，在肝臟受損后肝細胞被動釋放會導致血液中濃度增加，sICAM1可作為評估肝臟炎癥活動程度、肝細胞損傷程度、療效及預后預測的中醫指導[10]。IFN-γ是由T淋巴細胞和自然殺傷細胞分泌的細胞因子，可參與誘導巨噬細胞分泌TNF-α，刺激巨噬細胞釋放活性氧，能夠清除乙型肝炎病毒[11]。IL-21是一種新的免疫系統調節因子，有活化的CD4+細胞分泌，能夠促進T淋巴細胞增殖，誘導B細胞分泌抗體清除乙型肝炎病毒[12]。MIF與sP-selection均是促炎因子，可促使機體炎癥細胞向肝臟局部黏附、遷移[13]。

本研究結果表明，A組、B組血清sICAM1、MIF、sP-selection水平及LSM值顯著高于C組，血清IFN-γ、IL-21水平顯著低于C組(P<0.05)；A組血清sICAM1、MIF、sP-selection水平及LSM值顯著高于B組，血清IFN-γ、IL-21水平顯著低于B組(P<0.05)。結果提示，隨著乙肝患者的病情進展，其血清sICAM1、MIF、sP-selection水平及LSM值越高，血清IFN-γ、IL-21水平越低，分析原因在于在乙肝病毒感染過程中機體促炎因子分泌增多，抗病毒細胞因子含量降低，導致機體炎癥反應加劇，其肝臟硬度及肝纖維化程度進一步發展[14]。本研究發現，死亡組血清sICAM1、MIF、sP-selection水平及LSM值顯著高于存活組，血清IFN-γ、IL-21水顯著低于存活組(P<0.05)。提示上述血清炎癥因子濃度及LDM值與乙肝肝硬化患者的臨床結局具有密切聯系。Pearson相關性分析顯示：乙肝肝硬化患者的血清sICAM1、MIF、sP-selection水平與LSM值呈正相關(r>0，P<0.05)，血清IFN-γ、IL-21水平與LSM值呈負相關(r<0，P<0.05)。說明LSM值與乙肝肝硬化患者的血清炎癥因子水平密切相關，可通過檢測LSM值以反映乙肝肝硬化患者的炎癥癥狀[15]。多因素COX回歸分析顯示：血清sICAM1、IL-21、IFN-γ及LSM值是乙肝肝硬化患者近期死亡的獨立危險因素(P<0.05)，結果進一步證實血清sICAM1、IL-21、IFN-γ及LSM值在評估乙肝肝硬化患者預后預測中的價值及其獨立性。

綜上所述，FibroScan參數LSM值可反映乙肝肝硬化患者病程中炎癥程度，可為病情監測、療效評估及預后預測提供依據。