曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗靶向治療在HER2陽性乳腺癌的療效評估△

陳 璐 關潤年 周素珠

(1.開平市中心醫院腫瘤一區 江門 529300；2.開平市中心醫院消化科 江門 529300)

乳腺癌是一種惡性腫瘤，常見于女性，是女性死亡的最常見原因，好發于40到60歲的絕經前后的婦女[1]。乳腺癌是一種復雜的異質性疾病，根據組織學特征把它分為激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2過表達(HER2+)和三陰性乳腺癌(TNBC)[2]。有研究表明，約有20%～25%的患者為HER2陽性的類型的乳腺癌患者[3]。而在臨床應用中，檢測乳腺癌的指標主要有以下3種：糖類抗原153(CA153)、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原CEA。其中CA153診斷乳腺癌的靈敏度高于80%。其他兩種檢測指標靈敏度僅有20%，所以在臨床上CA153主要是乳腺癌的檢測指標及預后情況，且有研究證實HER2也是乳腺癌預后判斷的重要因素[4]。

激素反應性乳腺癌的主要治療手段是內分泌治療，以雌激素受體(ER)和HER2為靶點的藥物，如他莫昔芬和曲妥珠單抗已廣泛成為治療乳腺癌的藥物。曲妥珠單抗是治療HER2陽性乳腺癌的重要靶向藥物，也是目前臨床應用首選的藥物。帕妥珠單抗于2019年才正式進入臨床應用，成為治療HER2陽性乳腺癌的新的治療藥物，也是對曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的重要補充藥物[5]。本研究主要針對曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗靶向治療在HER2陽性早期乳腺癌的臨床療效及預后進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月-2019年8月我院收治的通過納入及排除標準篩選出符合要求的126例HER2陽性乳腺癌患者為研究對象，依據治療方式的不同，分為曲妥珠單抗治療組(對照A組)、帕妥珠單抗治療組(對照B組)、曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療組(試驗組)各42例。年齡30～70歲，平均年齡(52.01±15.20)，分為曲妥珠單抗組(對照A組)，平均年齡(51.91±14.32)歲，絕經21例、未絕經21例，分期：I期8例、II期12例、III期16例、IV期6例；帕妥珠單抗組(對照B組)，平均年齡(52.11±15.34)歲，絕經23例、未絕經19例，分期：I期10例、II期12例、III期15例、IV期5例；曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗組(試驗組)，平均年齡(52.18±14.97)歲，絕經20例、未絕經22例，分期：I期9例、II期15例、III期14例、IV期4例。3組患者一般資料經組間對比無差異。

1.2 納入指標

(1)經病理學及免疫組化檢查確診為HER2陽性乳腺癌患者；(2)首次接受藥物治療；(3)治療前心電圖作篩選檢查，結果無明顯異常；(4)評估生存期>12個月；(5)腫瘤體積>2cm；(6)患者及家屬自愿參加試驗。

1.3 排除指標

(1)臨床病理資料不全者；(2)治療期間接受其他抗腫瘤藥物治療者；(3)治療期間出現嚴重不良反應者；(4)同時患有其他重大疾病者；(5)生存期低于12個月者。

1.4 治療方法

依據國際乳腺癌治療指南推薦的曲妥珠單抗用藥方案：以每3周為1個周期，每3周重復給藥一次，連續治療4個周期。藥物劑量：首次劑量8mg/kg，之后劑量為6mg/kg；帕妥珠單抗首劑量840mg，之后劑量為420mg，連續治療4個周期。

1.5 觀察指標

1.5.1檢測3組HER2、CA153水平

通過酶聯免疫吸附法檢測3組治療前后濃度水平。 HER2平均濃度≥15ng/mL為陽性，<15ng/mL為陰性。CA153參考值為0～25U/mL。

1.5.2臨床療效觀察

按實體瘤臨床療效評價標準(response evaluation criteria insolid tumors 1.1，RECIST 1.1)標準[6]分為：完全緩解 (complete remission，CR)：目標病灶均消失，其中任意病理性淋巴結短軸值減少必須<10mm。 部分緩解 (partial remission，PR)：目標病灶直徑的總和較基線至少減少30% 。病情穩定 (stable disease，SD)：病灶縮小的程度沒有達到PR，病灶增加的程度也沒有達到PD水平，介于兩者之間。疾病進展 (progressive disease，PD)：以所有出來靶病灶直徑之和最小值為對照，腫瘤病灶直徑總和至少增加20%。另外，直徑總和增加的絕對值必須增加至少5 mm。(CR+PR)作為治療有效，(CR+ PR)/(CR+PR+ SD+ PD)為稱為客觀緩解率(objective remission rate，ORR)，(CR+ PR+SD)/(CR+PR+ SD+ PD)為疾病控制率 (disease control rate，DCR)。

1.5.3觀察3組不良反應

3組在治療期間出現的不良反應主要有惡心嘔吐、骨髓抑制、皮疹瘙癢、乏力、肝功能異常、心臟毒性等不良反應。依據國際治療腫瘤通用的不良反應標準[7]，對3組在治療期間出現的不良反應進行統計評估。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 觀察檢測3組化療前后血清中的HER2、CA153的水平

3組使用藥物之前的濃度相比較，均無明顯差異(P>0.05)；3組治療后與治療前相比較，濃度水平均有顯著降低(P<0.05)；3組治療后的組間比較，試驗組的水平明顯比對照組低(P<0.05)，對照A組與對照B組相比較無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 比較3組化療前后血清中的HER2、CA153的水平的變化

2.2 比較3組臨床療效

試驗組ORR及DCR明顯高于對照A組與對照B組，且差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 3組HER2陽性乳腺癌患者臨床治療效果比較分析[n(%)]

2.3 比較3組化療后不良反應的發生情況

試驗組、對照A組、對照B組不良總發生率分別為16.7%、40.5%、47.6%。試驗組不良總發生率顯著低于對照A、B組，(P<0.05)，見表3。

表3 3組HER2陽性乳腺癌患者治療后不良反應分析[n(%)]

3 討論

乳腺癌是在分子水平上有高度異質性的腫瘤疾病[8]。國內外大量文獻研究發現，基于分子對乳腺癌進行分型，主要有ER(estrogen receptor,雌激素受體)，PR(progesterone receptor,孕激素受體)以及HER2在乳腺癌的發生、發展及預后等過程中的起重要作用[9]。近年來，也有文獻證實了HER2被發現在乳腺癌的發生和發展過程中發揮重要作用，且HER2陽性乳腺癌具有浸潤性強、進展快速、復發風險高和預后差等臨床特點[10]。

針對HER2陽性乳腺癌的治療抗HER2藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼和帕妥珠單抗等。作為目前臨床應用最廣的一線抗化療藥物，均可顯著改善HER2陽性乳腺癌患者的治療現狀及預后[11]。曲妥珠單抗可直接對HER2的濃度進行降低，同時也有研究顯示曲妥珠單抗可以通過對抗細胞凋亡蛋白Mc1的濃度的降低，增加HER2敏感性來促進細胞的凋亡。而帕妥珠單抗2012年就在美國通過FDA認證，其主要機制是通過對HER2與其他HER受體的雜二聚阻滯，抑制腫瘤細胞的生長[12]。依據國際不良反應評價系統4.0版，指出其最常見的不良反應包含骨髓抑制、消化系統反應、心臟毒性、口腔炎以及藥物外滲引起的靜脈炎或嚴重組織壞死及肝功能異常等[7]。帕妥珠單抗在臨床上表現出良好的安全性和耐受性，乏力、惡心和嘔吐等為其最常見的不良反應表現，但對心臟毒性相較于曲妥珠單抗試驗沒有明顯降低。

本研究結果顯示，3組治療后與治療前HER2、CA153濃度水平均有顯著降低(P<0.05)；組間比較，試驗組明顯比對照組低(P<0.05)，提示曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗靶向治療較單獨使用化療藥能明顯降低HER2陽性乳腺癌中的HER2及腫瘤標志物CA153的濃度，相對于對照組療效更佳，說明HER2、CA153可作為HER2陽性乳腺癌療效及預后的判斷因子。通過臨床療效的觀察，試驗組ORR及DCR明顯高于對照A組與對照B組(P<0.05)，提示曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗靶向治療較單獨使用化療藥療效更顯著。通過對用藥后的不良反應的統計分析，試驗組的總發生率明顯低于對照A組與對照B組，說明聯合用藥安全性相對較高。本研究證實了曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗協同作用的顯著療效。

綜上所述，本研究認為HER2陽性乳腺癌采用曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗靶向治療的療效顯著，安全性較高，但存在一定的不良反應,在臨床使用過程中,需要加強不良反應監控，也可以通過研究也可通過檢測血中HER2、CA153水平來判斷治療療效及預后情況。本試驗中納入的樣本量不多，存在一定的局限性，有待進一步研究。